肺癌のＥＧＦＲ－ＴＫＩ耐性機序における低酸素環境と幹細胞およびＥＭＴの関与

• 研究課題/領域番号: 24591176
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
• 研究分担者: 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 非小細胞肺癌 / 癌幹細胞 / EGFR-TKI 耐性 / EGFR-TKI / 低酸素 / EMT / 耐性 / 肺癌 / Gefitinib / 幹細胞 / ZEB1 / microRNA

研究成果の概要

我々はEGFR活性型変異を有する非小細胞肺癌細胞株を用いて、Gefitinib暴露後に残存し、薬剤抵抗性を示すGefitinib-resistant persisters (GRPs)は、癌幹細胞因子を高発現し、マウスへの高い腫瘍生着率やsphere形成促進を認める極めて幹細胞性の高い細胞集団であることを見出した。低酸素環境ではGRPsにおけるIGF1Rは活性化され、肺癌幹細胞マーカーCD133陽性GRPsの比率も増加した。また幹細胞性因子であるOct4遺伝子の強制発現は有意にGefitinib耐性を誘導し、この耐性は低酸素環境においてより顕著であった。

研究成果

• [雑誌論文] Oct4 plays a crucial role in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Takahashi F, Nurwidya F, Nara T, Hashimoto M, Murakami A,
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: in press 号: 1 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebral infarction in advanced non-small cell lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 10 号: 1 ページ: 203-203
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2233-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy induced microRNA-125/HER2 pathway as a novel therapeutic target for trastuzumab-mediated cellular cytotoxicity in small-cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagishita S, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 14 号: 6 ページ: 1414-23
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-14-0625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy induced microRNA-125/HER2 pathway as a novel therapeutic target for trastuzumab-mediated cellular cytotoxicity in small-cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagishita S, Fujita Y, Kitazono S, Nakadate Y, Sawada T, Kitamura Y, Shimoyama T, Takahashi F, Takahashi K, Tamura T, Koizumi F.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with insulin-like growth factor 1 receptor inhibitor reverses hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Kobayashi I, Murakami A, Kato M, Minakata K, Nara T, Hashimoto M, Yagishita S, Baskoro H, Hidayat M, Shimada N, Takahashi K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 455 号: 3-4 ページ: 332-338
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.11.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tocilizumab, a proposed therapy for the cachexia of interleukin 6-expressing lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Takahashi F, Kato M, Kaneko N, Doi T, Ohe Y, Koizumi F, Nishio K, Takahashi K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 7 ページ: e102436-e102436
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0102436
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acquired resistance of non-small cell lung cancer to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Takahashi K. et al.
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 52 号: 2 ページ: 82-91
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2013.07.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia increases gefitinib-resistant lung cancer stem cells through the activation of insulin-like growth factor 1 receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami A, Takahashi F, Nurwidya F, Kobayashi I, Minakata K, Hashimoto M, Nara T, Kato M, Tajima K, Shimada N, Iwakami S, Moriyama M, Moriyama H, Koizumi F, Takahashi K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(1) 号: 1 ページ: e86459-e86459
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086459
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia induces gefitinib resistance in non-small-cell lung cancer with both mutant and wild-type epidermal growth factor receptors (2012)
  • 著者名/発表者名: Minakata K, et al. (他12名)
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 号: 11 ページ: 1946-1954
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02408.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative splicing of CD44 mRNA by ESRP1 enhances lung colonization of metastatic cancer cell. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yae T, Tsuchihashi K, Ishimoto T, Motohara T, Yoshikawa M, Yoshida GJ, Wada T, Masuko T,Mogushi K, Tanaka H, Osawa T, Kanki Y, et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6;3 号: 1 ページ: 883-883
  • DOI: 10.1038/ncomms1892
  • 査読あり
• [学会発表] Cerebral infarction in advanced non-small cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Kuala Lumpur
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] Role of POU5F1 in gefitinib resistance in EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 学会等名: 日本呼吸器学会総会（英語ポスター発表）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] Translational Evidence of Zinc finger E-box binding homeoprotein 1 Involvement in Acquired Resistance to Gefitinib in Non-small Cell Lung Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Kobayashi I, Shimada N, Murakami A, Baskoro H, Suina K, Kanemaru R, Yagishita S, Asao T, Ohashi R, Muraki K, Yoshioka Y, Takahashi M, Sasaki S, Takahashi K.
  • 学会等名: Congress of the Asian Pacific Society of Respirology (APSR)
  • 発表場所: Bali, Indonesia
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] Oct4 plays a key role in the persistence of gefitinib-resistant lung cancer stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Takahashi F, Nurwidya F, Murakami A, Kato M, Shimada N, Suina K, Kanemaru R, Yagishita S, Ko R, Asao T, Ohashi R, Muraki K, Yoshioka Y, Takahashi M, Takahashi K.
  • 学会等名: Congress of the Asian Pacific Society of Respirology (APSR)
  • 発表場所: Bali, Indonesia
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] Epithelial-mesenchymal transition-driven gefitinib resistance in non-small cell lung cancer is mediated by zinc-finger E-box protein 1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Murakami A, Kobayashi I, Kato M, Minakata K, Yagishita S, Koyama R, Muraki K, Takahashi M, Shimada N, Takahashi K.
  • 学会等名: Congress of American Thoracic Society (ATS)
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Hypoxia increases gefitinib-resistant lung cancer stem cells through the activation of insulin-like growth factor 1 receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami A, Takahashi F, Takahashi K. et al.
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Knockdown of zinc-finger E-box-binding homeobox 1 (ZEB1) reduces stem cells characteristic of gefitinib-resistant-persisters of PC9 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Takahashi K. et al.
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ZEB1 is Involved in Hypoxia-induced Gefitinib Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer with Sensitive EGFR Mutation (English poster session). (2013)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Takahashi K. et al.
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Role of ZEB1 in hypoxia-induced epithelial mesenchymal transisition and stem cell features in NSCLC. (English poster session). (2013)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Takahashi K. et al.
  • 学会等名: 日本肺癌学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ZEB1 is Involved in Hypoxia-induced Gefitinib Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer with Sensitive EGFR Mutation (2013)
  • 著者名/発表者名: Fariz Nurwidya, Fumiyuki Takahashi, Akiko Murakami, Isao Kobayashi, Kunihiko Minakata, Yoshito Hoshika, Ryo Ko, Shigehiro Yagishita, Naoko Shimada, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 非小細胞肺癌の低酸素誘導性EGFR-TKI耐性機序におけるZEB1の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上朗子、高橋史行、南方邦彦、Fariz Nurwidya、田島健、加藤元康、村木慶子、宿谷威仁、八戸すず、八戸敏史、大橋里奈、小山良、石渡俊次、平間未知大、森貴紀、高橋元美、瀬山邦明、高橋和久
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
  • 発表場所: 神戸