遺伝子医薬等によるｐ５３経路の活性化と抗がん剤による悪性中皮腫に対する治療法開発

• 研究課題/領域番号: 24591185
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 新行内 雅斗 千葉県がんセンター(研究所), その他部局等, その他 (60450433)
• 研究分担者: 田川 雅敏 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ, 部長 (20171572)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2012年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 悪性中皮腫 / アデノウイルス / p53経路 / アポトーシス / ビスフォスフォネート / siRNA / 細胞死 / 抗がん剤 / E1B / Rb蛋白

研究成果の概要

悪性中皮腫は各種治療法に抵抗性を示し、極めて予後が不良の難治性腫瘍の一つである。この悪性中皮腫の大部分には特徴的な遺伝子欠損があり、その結果代表的ながん抑制遺伝子であるp53とpRbがともに機能的に欠損となっている。そこで、この遺伝子欠損を突いて、p53経路の活性化の有用性について検討した。複数のアデノウイルスベクターを使用してp53経路を活性化させてみると、当該細胞はアポトーシスの陥り、p53のリン酸化とpRbの脱リン酸化が生じていた。また、悪性中皮腫細胞は、低分子G蛋白質のプレニル化を阻害するビスフォスフォネートに著しく感受性で、同薬剤処理でp53経路が活性化し、細胞死が誘導されていた。

研究成果

• [雑誌論文] Fas ligand DNA enhances a vaccination effect by coadministered DNA encoding a tumor antigen through augmenting production of antibody against the tumor antigen. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhong, B., Ma, G., Sato, A., Shimozato, O., Liu, H., Li, Q., Shingyoji, M., Tada, Y., Tatsumi, K., Shimada, H., Hiroshima, K. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: J Immunol Res 巻: 2015 ページ: 743828-743828
  • DOI: 10.1155/2015/743828
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zoledronic acid induces apoptosis and S-phase arrest in mesothelioma through inhibiting Rab family proteins and topoisomerase II actions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, S., Jiang, Y., Kawamura, K., Shingyoji, M., Tada, Y., Sekine, I., Takiguchi, Y., Tatsumi, K., Kobayashi, H., Shimada, H., Hiroshima, K. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: Cell Death Dis 巻: ５ 号: 11 ページ: e1517-e1517
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.475
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endobronchial ultrasonography for positron emission tomography and computed tomography-negative lymph node staging in non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shingyoji M, Nakajima T, Yoshino M, Yoshida Y, Ashinuma H, Itakura M, Tatsumi K, Iizasa T
  • 雑誌名: Ann Thorac Surg. 巻: 98 号: 5 ページ: 1762-1767
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2014.05.078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zoledronic acid produces combinatory anti-tumor effects with cisplatin on mesothelioma by increasing p53 expression levels. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, S., Jiang, Y., Kawamura, K., Shingyoji, M., Fukamachi, T., Tada, Y., Takiguchi, Y., Tatsumi, K., Shimada, H., Hiroshima, K., Kobayashi, H. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 3 ページ: e60297-e60297
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-β Produces Synergistic Combinatory Anti-Tumor Effects with Cisplatin or Pemetrexed on Mesothelioma Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Li, Q., Kawamura, K., Yang, S., Okamoto, S., Kobayashi, H., Tada, Y., Sekine, I., Takiguchi, Y., Shingyouji, M., Tatsumi, K., Shimada, H., Hiroshima, K. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 8 号: 8 ページ: e72709-e72709
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072709
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD90 Is a Diagnostic Marker to Differentiate Between Malignant Pleural Mesothelioma and Lung Carcinoma With Immunohistochemistry. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawamura, K., Hiroshima, K., Suzuki, T., Chai, K., Yamaguchi, N., Shingyoji, M., Yusa, T., Tada, Y., Takiguchi, Y., Tatsumi, K., Shimada, H. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: Am. J. Clin. Pathol. 巻: 140 号: 4 ページ: 544-549
  • DOI: 10.1309/ajcpm2z4ngiipbge
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat-shock protein 90 inhibitors synergistically enhance melanoma differentiation-associated gene-7-mediated cell killing of human pancreatic carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhang, M., Kawamura, K., Jiang, Y., Shingyoji, M., Ma, G., Li, Q., Hu, J., Qi, Y., Liu, H., Zhang, F., Kang, S., Shan, B., Wang, S., Chada, S. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: 20 号: 3 ページ: 663-670
  • DOI: 10.1038/cgt.2013.6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulated p53 expression activates apoptotic pathways in wild-type p53-bearing mesothelioma and enhances cytotoxicity of cisplatin and pemetrexed (2012)
  • 著者名/発表者名: Li, Q., Kawamura, K., Okamoto, S., Yamanaka, M., Yang, S., Yamauchi, S., Fukamachi, T., Kobayashi, H., Tada, Y., Takiguchi, Y., Tatsumi, K., Shimada, H., Hiroshima, K. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: 19 号: 3 ページ: 218-228
  • DOI: 10.1038/cgt.2011.86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zoledronic acid produces antitumor effects on mesothelioma through apoptosis and S-phase arrest in p53-independent and Ras prenylation-independent manners. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, S., Kawamura, K., Li, Q., Yamanaka, M., Yang, S., Fukamachi, T., Tada, Y., Tatsumi, T., Shimada, H., Hiroshima, K., Kobayashi, H. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: J. Thorac. Oncol. 巻: 7 号: 5 ページ: 873-882
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e31824c7d43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction and cross-resistance of cisplatin and pemetrexed in malignant pleural mesothelioma cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitazono-Saitoh M, Takiguchi Y, Sakaida E, Sekine I, Tanabe N, et al
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 28(1) ページ: 33-40
  • DOI: 10.3892/or.2012.1799
  • 査読あり
• [雑誌論文] E1B-55 kDa-defective adenoviruses activate p53 in mesothelioma and enhance cytotoxicity of anticancer agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, M, Tada, Y, Kawamura, K, Li, Q, Okamoto, S, Chai, K, Yokoi, S, Liang, M, Fukamachi, T, Kobayashi, H, Yamaguchi, N, Kitamura, A, Shimada, H, Hiroshima, K, Takiguchi, Y, et al.
  • 雑誌名: Journal Of Thoracic Oncology 巻: 7 号: 12 ページ: 1850-1857
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e3182725fa4
  • 査読あり
• [学会発表] Activation of p53 pathways with adenoviruses bearing the p53 gene and an inhibitor for the interaction between Mdm2 and p53 produces synergistic cytotoxicity in mesothelioma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Takaaki Kozono, Shinya Okamoto, Kengo Shimazu, Masato Shingyoji, Yuji Tada, Yuichi Takiguchi, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima.
  • 学会等名: 12th international conference of the international mesothelioma interested group
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2014-10-21 – 2014-10-24
• [学会発表] アデノウイルス製剤を用いた悪性中皮腫に対する遺伝子治療の実施にむけて (2014)
  • 著者名/発表者名: 田川雅敏, 多田裕司、新行内雅斗，由佐俊和，島田英昭，廣島健三，巽浩一郎
  • 学会等名: 第21回石綿・中皮腫研究会
  • 発表場所: 名古屋市熱田区
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] A small molecule that inhibits p53 degradation influences cytotoxicity of Ad-p53 in INK4A/ARF-defective mesothelioma with wild-type p53 gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Kiyoko Kawamura, Shinya Okamoto, Yuanyuan Jiang, Zhihan Li, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Yuji Tada, Yuichi Takiguchi, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: 17th annual meeting of American Society of Gene and Cell Therapy
  • 発表場所: Washington DC、USA
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] Anti-tumor effects of Ad-p53 on INK4A/ARF-defective mesothelioma are influenced positively by small G protein inhibitors but negatively by heat shock protein 90 inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Kuan Chai, Yuanyuan Jiang, Kiyoko Kawamura, Shan Yang, Atsushi Ogino, Naoto Yamaguchi, Kazunori Kato, Yuji Tada, Yuichi Takiguchi, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima and Shuji Kubo
  • 学会等名: 16th annual meeting of American Society of Gene and Cell Therapy
  • 発表場所: Salt Lake City, USA
• [学会発表] Activation of p53 pathways produces combinatory effects with chemotherapeutic agents on p53 wild-type mesothelioma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Kiyoko Kawamura, Shan Yang, Yuanyuan Jiang, Kuan Chai, Naoto Yamaguchi, Yuji Tada, Yuichi Takiguchi, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada and Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: 19th annual meeting of Japan Society of Gene Therap
  • 発表場所: Okayama
• [学会発表] Cytotoxicity of replication-competent adenoviruses are enhanced by co-transduced p53 gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Shan Yang, Kiyoko Kawamura, Shinya Okamoto, Shuji Kubo, Yuji Tada, Kenzo Hiroshima, Hideaki Shimada
  • 学会等名: 21th Annual Congress of the European Society of Gene and Cell Therapy
  • 発表場所: Madrid, Spain
• [学会発表] Reactivation of p53-mediated pathways induces apoptosis in mesothelioma with wild-type p53 gene and produces combinatory synergistic effects with anti-cancer agents. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Quanhai Li, Kiyoko Kawamura, Masato Shingyoji, Yuji Tada, Yuichi Takiguchi, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima.
  • 学会等名: The11th international conference of the international mesothelioma interested group
  • 発表場所: ボストン、米国
• [学会発表] Zoledronic acid, the third generation of bisphosphonates, produces anti-tumor effects on mesothelioma in vitro and in vivo through apoptosis or S phase arrest in p53-independent and Ras prenylation-independent manners. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuji Tada, Quanhai Li, Kiyoko Kawamura, Hiroshi Kobayashi, Ikuo Sekine, Yuichi Takiguchi, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima, Masatoshi Tagawa.
  • 学会等名: The11th international conference of the international mesothelioma interested group
  • 発表場所: ボストン、米国
• [学会発表] A small G protein inhibitor, bisphosphonates, produces synergistic cytotoxicity on wild-type p53-bearing mesothelioma with adenoviruses up-regulating the p53 expression level. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Kiyoko Kawamura, Shinya Okamoto, Jiang Yuan Yuan, Masato Shingyoji, Yuji Tada, Yuichi Takiguchi, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima.
  • 学会等名: 20th Annual Congress of the European Society of Gene and Cell Therapy
  • 発表場所: ベルサイユ、フランス