腎糸球体足細胞における恒常性維持機構の解明と糖尿病性腎症治療戦略への応用

• 研究課題/領域番号: 24591189
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 和田 健彦 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90447409)
• 研究分担者: 南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620) ; 稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50232509) ; 田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079) ; 大瀬 貴元 東京大学, 医学部附属病院, その他 (10568447)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 糸球体足細胞 / 小胞体ストレス / 細胞骨格 / 蛋白尿 / オートファジー

研究成果の概要

本研究では、腎臓の濾過装置として重要な役割を果たしている糸球体足細胞が種々のストレスに対して恒常性を維持する機構について検討を行った。酸化ストレス負荷により足細胞骨格の変化が観察されたことを踏まえ、様々な代謝調節機構に関与するSIRT1を足細胞特異的に欠失したマウスを用いて検討を続けた。実験腎炎を誘導すると、SIRT1欠失マウスではより顕著な腎障害を呈した。培養細胞においてSIRT1活性が低下した状態では酸化ストレス下の細胞骨格障害が強く観察された。この機序として、細胞骨格重合に関連するcortactin分子の細胞内局在にSIRT1による脱アセチル化が関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Sirtuin1 Maintains Actin Cytoskeleton by Deacetylation of Cortactin in Injured Podocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Motonishi S, Nangaku M, Wada T, Ishimoto Y, Ohse T, Matsusaka T, Kubota N, Shimizu A, Kadowaki T, Tobe K, Inagi R
  • 雑誌名: Journal of American Society of Nephrology 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inflammation and hypoxia linked to renal injury by CCAAT/enhancer-binding protein δ. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi J, Tanaka T, Eto N, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 印刷中 ページ: 262-275
  • DOI: 10.1038/ki.2015.21
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory role of DPP-4 inhibitors in a nondiabetic model of glomerular injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Y, Tanaka T, Yamaguchi J, Tanaka S, Nangaku M.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Renal Physiology 巻: 308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of uremic toxins in ESA resistance in CKD and dialysis patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M, Mimura I, Yamaguchi J, Higashijima Y, Wada T, Tanaka T.
  • 雑誌名: Journal of Renal Nutrition 巻: 25 ページ: 160-163
  • DOI: 10.1053/j.jrn.2014.10.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia and fibrosis in chronic kidney disease: crossing at pericytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Mimura I, Shoji K, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney International Supplement 巻: 4 ページ: 107-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia as a key player in the AKI-to-CKD transition (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 307
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00425.2014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The potential for renoprotection with incretin-based drugs (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Higashijima Y, Wada T, Nangaku M
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 86 ページ: 701-11
  • DOI: 10.1038/ki.2014.236
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proteostasis in endoplasmic reticulum--new mechanisms in kidney disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Inagi R, Ishimoto Y, Nangaku M.
  • 雑誌名: Nat Rev Nephrol. 巻: 10 ページ: 369-378
  • DOI: 10.1038/nrneph.2014.67
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ANO1: an additional key player in cyst growth (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 85 ページ: 1007-1009
  • DOI: 10.1038/ki.2013.436
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glyoxalase I reduces glycative and oxidative stress and prevents age-related endothelial dysfunction through modulation of endothelial nitric oxide synthase phosphorylation (2014)
  • 著者名/発表者名: Jo-Watanabe A, Ohse T, Nishimatsu H, Takahashi M, Ikeda Y, Wada T, Shirakawa J, Nagai R, Miyata T, Nagano T, Hirata Y, Inagi R, Nangaku M.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: Epub ahead of print ページ: 519-28
  • DOI: 10.1111/acel.12204
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 原発性巣状分節性糸球体硬化症の液性因子に関する最近の動向 (2014)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦、南学正臣
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 56 ページ: 478-85
• [雑誌論文] A multicenter cross-sectional study of circulating soluble urokinase receptor in Japanese patients with glomerular disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Nangaku M, Maruyama S, Imai E, Shoji K, Kato S, Endo T, Muso E, Kamata K, Yokoyama H, Fujimoto K, Obata Y, Nishino T, Kato H, Uchida S, Sasatomi Y, Saito T, Matsuo S.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 85 ページ: 641-648
  • DOI: 10.1038/ki.2013.544
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] 利尿薬の基本 種類と作用機序、量の調整、電解質バランスの維持 (2014)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 雑誌名: レジデントノート 巻: 15 ページ: 2898-904
• [雑誌論文] 補体異常とMPGN、DDD、C3GN (2014)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 76 ページ: 13-7
• [雑誌論文] Sperm-Associated Antigen 4, a Novel Hypoxia-Inducible Factor 1 Target, Regulates Cytokinesis, and Its Expression Correlates with the Prognosis of Renal Cell Carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Mimura I, Murayama T, Wada T, Kume H, Goto A, Ohse T, Tanaka T, Inagi R, van der Hoorn FA, Manabe I, Homma Y, Fukayama M, Sakurai T, Hasegawa T, Aburatani H, Kodama T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 182 ページ: 2191-203
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.02.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel roles of complement in renal diseases and their therapeutic consequences. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 84 ページ: 441-50
  • DOI: 10.1038/ki.2013.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【検査値を読む2013】 腎機能検査 ペントシジン (2013)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 雑誌名: 内科 巻: 111 ページ: 1260-1260
• [雑誌論文] 膜性腎症と巣状分節性糸球体硬化症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 28 ページ: 726-31
• [雑誌論文] TMA 疾患概念と病因分類 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平川陽亮、和田健彦、南学正臣
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 74 ページ: 1045-9
• [雑誌論文] 近年明らかになったネフローゼ症候群をきたす液性因子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 雑誌名: 内科 巻: 112 ページ: 767-70
• [雑誌論文] Novel roles of complement in renal diseases and their therapeutic consequences. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Nangaku M
  • 雑誌名: Kidney International 巻: XX
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of miR-205 modulates cell susceptibility to oxidative and endoplasmic reticulum stresses in renal tubular cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Muratsu-Ikeda S, Nangaku M, Ikeda Y,Tanaka T, Wada T, Inagi R.
  • 雑誌名: PLosOne 巻: 7(7)
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041462
  • 査読あり
• [学会発表] 飽和脂肪酸(パルミンチン酸)は小胞体ストレスを介して腎EPO産生細胞の機能破綻を招く (2015)
  • 著者名/発表者名: Anusornvongchai Thitinun、本西秀太、鈴木教郎、山本雅之、南学正臣、稲城玲子
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] ラットThy-1腎炎モデルにおけるDPP-4阻害薬の腎保護効果に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 東島佳毅、田中哲洋、山口純奈、田中真司、南学正臣
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] SIRT1 maintains actin cytoskeleton by deacetylation of cortactin in podocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Motonishi S, Nangaku M, Wada T, Ishimoto Y, Matsusaka T, Shimizu A, Inagi R
  • 学会等名: Kidney Week 2014
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] 糸球体疾患の最近の進歩 FSGSとaHUS (2014)
  • 著者名/発表者名: 南学正臣、和田健彦、加藤秀樹.
  • 学会等名: 第44回日本腎臓学会東部学術大会
  • 発表場所: ベルサール新宿グランド（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
  • 招待講演
• [学会発表] SIRT1はpodocyteにおいてcortactinを脱アセチル化しアクチン細胞骨格を防御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 本西秀太、南学正臣、和田健彦、石本遊、松阪泰二、清水章、稲城玲子
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] 糸球体疾患の最近の進歩：可溶性ウロキナーゼ受容体（suPAR）は巣状分節性糸球体硬化症の液性因子か？ (2014)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] SIRT1 Maintains Podocyte Homeostasis via Regulation of Actin Fiber Formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Shuta Motonishi, Reiko Inagi, Takehiko Wada, Takamoto Ohse, Akira Shimizu, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology Annual Meeting
  • 発表場所: Georgia World Congress Center（米国・アトランタ）
• [学会発表] Circulating suPAR in Japanese Patients with Glomerular Diseases: A Multicenter Cross-Sectional Study (2013)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Wada, Masaomi Nangaku, Shoichi Maruyama, Enyu Imai, Kumi Shoji, Sawako Kato, Tomomi Endo, Eri Muso, Kouju Kamata, Hitoshi Yokoyama, Keiji Fujimoto, Yoko Obata, Tomoya Nishino, Hideki Kato, Shunya Uchida, Yoshie Sasatomi, Takao Saito, Seiichi Matsuo
  • 学会等名: American Society of Nephrology Annual Meeting
  • 発表場所: Georgia World Congress Center（米国・アトランタ）
• [学会発表] Glyoxalase I Prevents Age-Related Endothelial Dysfunction through Modulation of eNOS Phosphorylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Airi Jo, Takamoto Ohse, Hiroaki Nishimatsu, Masao Takahashi, Satoshi Unuma, Takehiko Wada, Yoichiro Ikeda, Toshio Miyata, Yasunobu Hirata, Reiko Inagi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology Annual Meeting
  • 発表場所: Georgia World Congress Center（米国・アトランタ）
• [学会発表] Glyoxalase Iによる血管内皮の糖化抑制とeNOSの活性制御を介した内皮機能障害の軽減と血管老化の進行抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 城 愛理, 大瀬 貴元, 稲城 玲子, 鵜沼 智, 池田 洋一郎, 和田 健彦, 宮田 敏男, 高橋 政夫, 西松 寛明, 平田 恭信, 南学 正臣
  • 学会等名: 日本臨床分子医学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
• [学会発表] 新規HIF-1ターゲット分子SPAG4は細胞質分裂を調節し、腎細胞癌の進行に重要な役割を果たす (2013)
  • 著者名/発表者名: 正路 久美, 村山 尚, 三村 維真理, 和田 健彦, 久米 春喜, 後藤 明輝, 大瀬 貴元, 田中 哲洋, 稲城 玲子, 油谷 浩幸, 児玉 龍彦, 南学 正臣
  • 学会等名: 日本臨床分子医学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
• [学会発表] 輸液療法の基本 (2013)
  • 著者名/発表者名: 和田 健彦
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] ネフローゼ症候群に関連する新規液性因子に対するアフェレシス療法の展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 和田 健彦
  • 学会等名: 日本アフェレシス学会
  • 発表場所: 軽井沢プリンスホテル（長野）
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体ストレスシグナル(unfolded protein response)による低酸素応答性エリスロポエチン産生機構の破綻 (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiang Chih-Kang, 南学 正臣, 田中 哲洋, 和田 健彦, 大瀬 貴元, 藤田 敏郎, 稲城 玲子
  • 学会等名: 第５５回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] microRNAによるprolyl hydroxylase domain 1(PHD1)の転写後制御を介した腎尿細管細胞のストレス応答調節機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村津 四葉, 南学 正臣, 田中 哲洋, 池田 洋一郎, 和田 健彦, 大瀬 貴元, 藤田 敏郎, 稲城 玲子
  • 学会等名: 第５５回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新規HIF-1ターゲット分子SPAG4は尿細管の細胞質分裂を調節する (2012)
  • 著者名/発表者名: 正路 久美, 村山 尚, 三村 維真理, 和田 健彦, 久米 春喜, 後藤 明輝, 大瀬 貴元, 田中 哲洋, 稲城 玲子, 油谷 浩幸, 児玉 龍彦, 南学 正臣, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第５５回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Identification of a Novel Hypoxia-Inducible Factor 1 (HIF-1) Regulator, CCAAT/Enhancer-Binding Protein Delta (CEBPD) in Kidney Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Junna Yamaguchi, Tetsuhiro Tanaka, Nobuaki Eto, Takamoto Ohse, Takehiko Wada, MD, Reiko Inagi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
• [学会発表] Downregulation of miR-205 Modulates Cell Susceptibility to Oxidative and Endoplasmic Reticulum Stresses in Renal Tubular Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiyo Muratsu, Masaomi Nangaku, Yoichiro Ikeda, Tetsuhiro Tanaka, Takehiko Wada, Reiko Inagi
  • 学会等名: American Society of Nephrology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
• [学会発表] Identification and Characterization of a Novel HIF-1 Target that Regulates Cytokinesis as a Defensive Mechanism against Polyploidy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumi Shoji, Imari Mimura, Takashi Murayama, Takehiko Wada, Tetsuhiro Tanaka, Takamoto Ohse, Reiko Inagi, Hiroyuki Aburatani, Tatsuhiko Kodama, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
• [学会発表] SIRT1 はアクチン線維形成の制御を介して糸球体足細胞の恒常性を維持する
  • 著者名/発表者名: 本西 秀太、南学 正臣、和田 健彦、石本 遊、清水 章、稲城 玲子
  • 学会等名: 第４回腎不全研究会
  • 発表場所: 全社協・灘尾ホール（東京）
• [図書] 内科学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] Annual Review 腎臓 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田啓、和田健彦、南学正臣
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] CKDブックー慢性腎臓病管理の手引ー (2013)
  • 著者名/発表者名: 南学正臣、和田健彦、花房規男（翻訳）他
  • 総ページ数: 640
  • 出版者: メディカル・サイエンス・インターナショナル
• [図書] 他科専門医にきく 糖尿病腎症患者のための22の質問 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大西由希子、和田健彦
  • 総ページ数: 120
  • 出版者: SCICUS
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 慢性腎臓病病態生理学講座
  • URL: http://www.todai-ckd.com
• [備考] 東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科：腎分子病態研究グループ
  • URL: http://www.todai-jinnai.com/kenkyu/g_nephrology/g01_nephrology
• [備考] 東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科：腎分子病態研究グループ
  • URL: http://www.todai-jinnai.com/kenkyu/g_nephrology/g01_nephrology