脂質応答性転写因子の抗線維化作用の解析と新規治療薬の探索－低酸素性腎障害を中心に

• 研究課題/領域番号: 24591193
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 木村 秀樹 福井大学, 医学部附属病院, 准教授 (20283187)
• 研究分担者: 岩野 正行 (岩野 正之) 福井大学, 医学部, 教授 (20275324) ; 糟野 健司 福井大学, 医学部, 准教授 (60455243) ; 菅谷 健 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 客員教授 (40381561)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体 / 脂肪酸結合蛋白 / 近位尿細管上皮細胞 / メサンギウム細胞 / サイトカイン / アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬 / ドキソルビシン / 進行性腎障害 / 尿細管上皮細胞 / L-FABP / PPAR / 抗線維化作用 / 抗炎症作用

研究成果の概要

メサンギウム細胞(MC)、近位尿細管上皮細胞(PT)は腎線維化に密接に関与する。肝型脂肪酸結合蛋白の過剰発現のマウスPTで炎症性・低酸素性障害への抵抗性が認められた。ヒトMCとヒトPTでは、テルミサルタン(ARB)がPPAR-d作用を呈し、PPAR-d依存性にサイトカインの炎症・線維化作用を抑制した。PPAR-a欠損マウスでは、対照マウス(S129)に比して、心線維化が強く、低酸素で増強したが、腎線維化の増悪はなかった。ドキソルビシン誘導性の糸球体障害では、欠損マウスで、尿蛋白が有意に増加し、糸球体硬化が有意に増強していた。これらより、脂質応答転写因子の細胞・組織保護作用が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A heterozygous female with Fabry disease due to a novel alpha-galactosidase A mutation exhibits a unique synaptopodin distribution in vacuolated podocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: N.Takahashi, S.Yokoi, K.Kasuno, A.Kogami, T.Tsukimura, T.Togawa, S.Saito, K.Ohno, M.Hara, H.Kurosawa, Y.Hirayama, T.Kurose, Y.Yokoyama, D.Mikami, H.Kimura, H.Naiki, H.Sakuraba, M.Iwano
  • 雑誌名: Clin Nephrol 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan, a possible PPAR-δ agonist, reduces TNF-α-stimulated VEGF-C production by inhibiting the p38MAPK/HSP27 pathway in human proximal renal tubular cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Iwano M, et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 454 号: 2 ページ: 320-327
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.077
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Renal redox dysregulation in AKI: application for oxidative stress marker of AKI. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasuno K, Iwano M, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 307 号: 12 ページ: 1342-1351
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00381.2013
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Telmisartan activates endogenous peroxisome proliferator-activated receptor-δ and may have anti-fibrotic effects in human mesangial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikami D, Iwano M, et al.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37 号: 5 ページ: 422-431
  • DOI: 10.1038/hr.2013.157
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 進行性腎障害におけるﾍﾟﾙｵｷｼｿﾞｰﾑ増殖薬活性化受容体(PPAR)の免疫調節作用の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木村秀樹
  • 雑誌名: 福井大学 重点研究成果集 明日への挑戦 巻: 8 ページ: 1-2
• [学会発表] 新規バイオマーカーとしての尿中PAI-1の臨床的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鳥居 国雄、木村 秀樹、上山 和子、三上 大輔、高橋 直生、糟野 健司、岩野 正之
  • 学会等名: 第５８回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市 国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] PPAR-δ活性化能を有するアンジテンシンII受容体阻害薬のミトコンドリア機能調節作用の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三上 大輔、木村 秀樹、上山 和子、横井 靖二、西川 雄大1、森田 紗由、今田 麻美子、高橋 直生、糟野 健司、岩野 正之
  • 学会等名: 第５８回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市 国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] ピタバスタチンによるコレステリルエステル転送蛋白発現抑制の分子機序の解析（臨床と基礎研究からの推測） (2014)
  • 著者名/発表者名: 嶋田 章弘, 上山 和子, 飛田 征男, 久田 恭子, 吉田 治義, 平野 勉, 岩野 正之, 木村 秀樹
  • 学会等名: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 福岡市 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-25
• [学会発表] A heterozygous female with Fabry disease due to a novel α-galactosidase A mutation (Pro210Ser)exhibits a unique synaptopodin distribution in vacuolated podocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: M.Imada, N.Takahashi, S.Yokoi, K.Kasuno, Y.Yokoyama, D.Mikami, H.Kimura, M.Hara, M.Iwano
  • 学会等名: American Society of Nephrology (Kidney Week 2014).
  • 発表場所: Philadelphia, United States
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [学会発表] 蛋白尿の種類と検査法ー新規バイオマーカーを含めてー (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村 秀樹
  • 学会等名: 第５７回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市 パシフィコ横浜 会議センター
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] Beads法を用いた単離マウス糸球体における低酸素高糖刺激による糸球体mRNAの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋 直生, 糟野 健司, 上山 和子, 横井 靖二, 黒澤 寛之, 横山 由就, 三上 大輔, 木村 秀樹, 吉田 治義, 原 正則, 岩野 正之
  • 学会等名: 第５７回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市 パシフィコ横浜 会議センター
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] 新規TLR4阻害因子・分泌型FSP1を介したポドサイトーメサンギウム細胞連関 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横井 靖二, 糟野 健司, 高橋 直生, 三上 大輔, 横山 由就, 木村 秀樹, 岩野 正之
  • 学会等名: 第５７回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市 パシフィコ横浜 会議センター
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] 腎障害と蛋白尿 －新規尿バイオマーカーを含めてー (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村 秀樹
  • 学会等名: 第63回日本医学検査学会
  • 発表場所: 新潟市 ANAクラウンプラザホテル新潟
  • 年月日: 2014-05-17 – 2014-05-18
• [学会発表] 近位尿細管細胞では、TNF-αはp38MAPK/HSP27経路を介してVEGF-C発現を誘導し、テルミサルタはこれを抑制する。 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木村秀樹
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 東京、 東京国際フォーラム
• [学会発表] ヒト培養メサンギウム細胞において，テルミサルタンはTGF-β誘導性PAI-1産生をPPAR-δ経路を介して抑制する． (2013)
  • 著者名/発表者名: 三上大輔
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 東京 、東京国際フォーラム
• [学会発表] Vascular Endothelial Growth Factor-C Production Stimulated by TNF-αthrough p38/HSP27 Pathway and Its Therapeutic Reduction in Human Proximal Renal Tubular Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura Hideki
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Telmisartan Activates Endogenous Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-δ and May Have Anti-Fibrotic Effects in Human Mesangial Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Mikami Daisuke
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Urinary Podocalyxin Refl ects Podocyte Injury in Hypoxia-Exacerbated Diabetic Glomerulosclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tkahashi Naoki
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] 近位尿細管細胞に於いて、TNF-aはp38MAPK/HSP27経路を介してVEGF-C発現を誘導し、ｽﾃﾛｲﾄﾞはこれを抑制する。
  • 著者名/発表者名: 木村秀樹
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 近位尿細管細胞では、TNF-αはp38MAPK/HSP27経路を介してVEGF-C発現を誘導し、テルミサルタンはこれを抑制する。
  • 著者名/発表者名: 木村秀樹
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ヒト培養メサンギウム細胞において，テルミサルタンはTGF-β誘導性PAI-1産生をPPAR-δ経路を介して抑制する．
  • 著者名/発表者名: 三上大輔
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Role of Renal Hypoxia in the Progression of Experimental Diabetic Nephropathy.
  • 著者名/発表者名: Takahashi Naoki
  • 学会等名: Annual meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, CA, USA