第二のシスチン尿症関連輸送体の分子同定とその生理機能の解明

• 研究課題/領域番号: 24591198
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 永森 收志 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90467572)
• 研究分担者: 大垣 隆一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20467525) ; 西園 啓文 富山大学, 生命科学先端研究センター, 助教 (10502289)
• 連携研究者: 金井 好克 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60204533)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: シスチン尿症 / アミノ酸トランスポーター / 腎臓 / ヘテロダイマー / トランスポーター / アミノ酸 / ヘテロ二量体 / 再構成系 / 機能共役 / 膜複合体 / プロテオミクス

研究成果の概要

シスチン尿症は、rBAT（補助サブユニット）とb0,+AT（活性サブユニット）の二つの蛋白からなるヘテロ二量体型シスチン輸送体の変異により発症するが、さらに未知の輸送体の関与が示唆されていた。本研究は、b0,+ATと同じファミリーに属する輸送体SLC7A13が長年不明であったrBATの第二の結合パートナーであり、尿細管シスチン再吸収に寄与するものであることを実証して、シスチン尿症の新規原因遺伝子候補を提示するものである。本研究の成果は、尿細管シスチン輸送機構の長年のパラドックスを解決し、尿細管物質輸送生理学に新たな展開をもたらすものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a Widely Usable Amino Acid Tracer: 76Br-α-Methyl-Phenylalanine for Tumor PET Imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka H, Ohshima Y, Suzuki Y, Yamaguchi A, Watanabe S, Uehara T, Nagamori S, Kanai Y, Ishioka NS, Tsushima Y, Endo K, Arano Y.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Boronophenylalanine, a boron delivery agent for boron neutron capture therapy, is transported by ATB(0,+) , LAT1 and LAT2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wongthai P, Hagiwara K, Miyoshi Y, Wiriyasermkul P, Wei L, Ohgaki R, Kato I, Hamase K, Nagamori S, Kanai Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 号: 3 ページ: 279-86
  • DOI: 10.1111/cas.12602
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NPT1/SLC17A1 is a renal urate exporter in humans and its common gain-of-function variant decreases the risk of renal underexcretion gout. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Matsuo H, Kawamura Y, Nagamori S, Nishiyama T, Wei L, Nakayama A, Nakamura T, Sakiyama M, Takada T, Taketani Y, Suma S, Naito M, Oda T, Kumagai H, Moriyama Y, Ichida K, Shimizu T, Kanai Y, Shinomiya N.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 67(1) 号: 1 ページ: 281-287
  • DOI: 10.1002/art.38884
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] プロテオミクスを用いたトランスポーターの網羅的発現変動解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永森收志、金井好克
  • 雑誌名: 遺伝: 生物の科学 巻: 69 ページ: 47-51
• [雑誌論文] Expression of amino acid transporters (LAT1, ASCT2 and xCT) as clinical significance in hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namikawa M, Kakizaki S, Kaira K, Tojima H, Yamazaki Y, Horiguchi N, Sato K, Oriuchi N, Tominaga H, Sunose Y, Nagamori S, Kanai Y, Oyama T, Takeyoshi I, Yamada M.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: in press 号: 9 ページ: 1014-1022
  • DOI: 10.1111/hepr.12431
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of amino-acid transporter expression (LAT1, ASCT2, and xCT) in surgically resected tongue cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyoda M, Kaira K, Ohshima Y, Ishioka NS, Shino M, Sakakura K, Takayasu Y, Takahashi K, Tominaga H, Oriuchi N, Nagamori S, Kanai Y, Oyama T, Chikamatsu K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 110 ページ: 2506-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclosporin A and its analogs inhibit hepatitis B virus entry into cultured hepatocytes through targeting a membrane transporter, sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) (2014)
  • 著者名/発表者名: Watashi K, Sluder A, Daito T, Matsunaga S, Ryo A, Nagamori S, Iwamoto M, Nakajima S, Tsukuda S, Borroto-Esoda K, Sugiyama M, Tanaka Y, Kanai Y, Kusuhara H, Mizokami M, Wakita T
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 59 号: 5 ページ: 1726-1737
  • DOI: 10.1002/hep.26982
  • 査読あり
• [雑誌論文] Annexin A4-conferred platinum resistance is mediated by the copper transporter ATP7A (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki S, Enomoto T, Serada S, Yoshino K, Nagamori S, Morimoto A, Yokoyama T, Kim A, Kimura T, Ueda Y, Fujita M, Fujimoto M, Kanai Y, Kimura T, Naka T
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 134 号: 8 ページ: 1796-1809
  • DOI: 10.1002/ijc.28526
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nicotine induces dendritic spine remodeling in cultured hippocampal neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oda A^1, Yamagata K, Nakagomi S, Uejima H, Wiriyasermkul P, Ohgaki R, Nagamori S, Kanai Y, Tanaka H.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 128(2) 号: 2 ページ: 246-255
  • DOI: 10.1111/jnc.12470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of L-type amino acid transporter 1 expression as a prognostic marker and potential of new targeting therapy in biliary tract cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Sunose Y, Ohshima Y, Ishioka NS, Arakawa K, Ogawa T, Sunaga N, Shimizu K, Tominaga H, Oriuchi N, Itoh H, Nagamori S, Kanai Y, Yamaguchi A, Segawa A, Ide M, Mori M, Oyama T, Takeyoshi I
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 号: 1 ページ: 482-482
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-482
  • 査読あり
• [雑誌論文] YY1 binds to α-synuclein 3'-flanking region SNP and stimulates antisense noncoding RNA expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuta I, Takafuji K, Ando Y, Satake W, Kanagawa M, Kobayashi K, Nagamori S, Shinohara T, Ito C, Yamamoto M, Hattori N, Murata M, Kanai Y, Murayama S, Nakagawa M, Toda T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 号: 11 ページ: 711-719
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological evaluation of 3-[18F]fluoro-α-methyl-D-tyrosine (D-[18F]FAMT) as a novel amino acid tracer for positron emission tomography. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohshima Y
  • 雑誌名: Ann Nucl Med 巻: 27 号: 4 ページ: 314-324
  • DOI: 10.1007/s12149-013-0687-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycolipozyme MPIase is essential for topology inversion of SecG during preprotein translocation (2012)
  • 著者名/発表者名: Moser, M., Nagamori, S., Huber, M., Tokuda, H., Nishiyama, K.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: (in press) 号: 24 ページ: 9734-9739
  • DOI: 10.1073/pnas.1303160110
  • 査読あり
• [雑誌論文] NRFL-1, the C. elegans NHERF Orthologue, Interacts with Amino Acid Transporter 6 (AAT-6) for Age-Dependent Maintenance of AAT-6 on the Membrane. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hagiwara
  • 雑誌名: Plos one 巻: 7(8) 号: 8 ページ: e43050-e43050
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0043050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of Stable Cell Lines With High Expression of Heterodimers of Human 4F2hc and Human Amino Acid Transporter LAT1 or LAT2 and Delineation of Their Differential Interaction With <I>&alpha;</I>-Alkyl Moieties (2012)
  • 著者名/発表者名: Narakorn Khunweeraphong
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 119 号: 4 ページ: 368-380
  • DOI: 10.1254/jphs.12124FP
  • NAID: 10031071638
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transport of 3-fluoro-L-α-methyl-tyrosine by tumor-upregulated L-type amino acid transporter 1: a cause of the tumor uptake in PET. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wiriyasermkul P, Nagamori S, Tominaga H, Oriuchi N, Kaira K, Nakao H, Kitashoji T, Ohgaki R, Tanaka H, Endou H, Endo K, Sakurai H, Kanai Y.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: 53 号: 8 ページ: 1253-1261
  • DOI: 10.2967/jnumed.112.103069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linkage of N-cadherin to multiple cytoskeletal elements revealed by a proteomic approach in hippocampal neurons. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Takafuji K, Taguchi A, Wiriyasermkul P, Ohgaki R, Nagamori S, Suh PG, Kanai Y.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 61 号: 2 ページ: 240-250
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2012.05.008
  • 査読あり
• [学会発表] Nagamori S and Kanai Y, Identification of a new heterodimeric amino acid transporter in the apical membrane of renal proximal tubule. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagamori S and Kanai Y
  • 学会等名: 第120回 日本解剖学会総会･全国学術集会・第92回 日本生理学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-22
  • 招待講演
• [学会発表] A new cystine transporter in S3 segment of the renal proximal tubule is an “unknown-partner” of Slc3a1 (rBAT). (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagamori S.
  • 学会等名: The final HD physiology Symposium
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-03-06
• [学会発表] トランスポーターの網羅的プロテオミクスによるアミノ酸輸送系のプロファイリングと変動解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永森收志
  • 学会等名: 第19回アミノ酸セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] Transportsomes; the physical and/or functional complexes of transporters (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagamori S.
  • 学会等名: The 2nd International Symposium on Epithelial Barrier and Transport
  • 発表場所: 滋賀
  • 年月日: 2014-11-01
  • 招待講演
• [学会発表] 腎近位尿細管におけるアミノ酸輸送複合体の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永森收志
  • 学会等名: 2014年度生理研研究会「粘膜免疫学と膜輸送生理学の融合」
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2014-10-27
• [学会発表] アミノ酸トランスポーターを標的とした創薬研究から見えてきた 標的分子の新たな機 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永森收志
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養とトランスポーター：アミノ酸の場合 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永森收志
  • 学会等名: 第３４９回大阪大学臨床栄養研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] A new cystine transporter in S3 segment of the renal proximal tubule is an “unknown-partner” of Slc3a1 (rBAT) (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagamori S
  • 学会等名: Gordon Research Conference Membrane Transport Proteins
  • 発表場所: West Dover, VT, United States
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-18
• [学会発表] A novel cystine transporter in S3 segment of the renal proximal tubule is an “unknown-partner” of Slc3a1 (rBAT) (2013)
  • 著者名/発表者名: Shushi Nagamori, Pattama Wiriyasermkul, Meritxell Espino Guarch, Kazuhisa Okuyama, Saya Nakagomi, Kenijiro Tadagaki, Kazuaki Takafuji, Ryuichi Ohgaki, Manuel Palacín, Yoshikatsu Kanai
  • 学会等名: 2nd HDP international symposium on Multi-Level Systems Biology
  • 発表場所: Marunouchi, Tokyo
• [学会発表] アミノ酸輸送体LAT1によって取り込まれたロイシンに対する細胞応答のリン酸プロテオミクスによる解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永森收志、Pattama Wiriyasermkul、世良田聡、仲哲治、金井好克
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第７回学術大会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] アミノ酸トランスポーターと細胞内アミノ酸シグナリング (2013)
  • 著者名/発表者名: 永森 收志
  • 学会等名: 生理学研究所研究会「細胞センサーの分子機構・相互関連・ネットワーク研究会」
  • 発表場所: 岡崎、愛知
  • 招待講演
• [学会発表] Functional coupling between a Na+-dependent anion transporter SMCT2 and a urate-anion exchanger URAT1 through a scaffold protein PDZK1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shushi Nagamori, Yasuhiro Umemura, Pattama Wiriyasermkul, Saya Nakagomi, Yumiko Nishinaka, Kazuaki Takafuji, Ryuichi Ohgaki, Yoshikatsu Kanai.
  • 学会等名: Gordon Research Conferences, Membrane Transport Proteins.
  • 発表場所: Les Diablerets, Switzerland
• [学会発表] Functional coupling of transporters in a complex
  • 著者名/発表者名: Shushi Nagamori
  • 学会等名: First Awaji International Workshop on “Electron Spin Science & Technology: Biological and Materials Science Oriented Applications”
  • 発表場所: Awaji, Hyogo
  • 招待講演
• [学会発表] 「がん細胞のアミノ酸トランスポーター」
  • 著者名/発表者名: 永森收志、金井好克
  • 学会等名: 第31回日本ヒト細胞学会学術集会 シンポジウム「分子標的診断・治療の進歩と今後」
  • 発表場所: 所沢、埼玉
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人型シスチン尿症を発症させるアミノ酸トランスポーター変異体の機能解析
  • 著者名/発表者名: 永森 收志、河本 泰治、Pattama Wiriyasermkul、金井 好克
  • 学会等名: 生理学研究所研究会「上皮膜輸送の多層的コントロールによる生体の恒常性維持機構」
  • 発表場所: 岡崎、愛知
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolomics and proteomics analyses of knockout mice reveal real physiological substrates of an organic anion transporter.
  • 著者名/発表者名: Shushi Nagamori, Xi He, Taku Hirata, Pattama Wiriyasermkul, Saya Nakagomi, Takamasa Ishikawa, Tomoyoshi Soga, Yoshikatsu Kanai
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会、International Session
  • 発表場所: 横浜、神奈川
  • 招待講演
• [学会発表] 膜輸送複合体におけるトランスポーターの機能共役
  • 著者名/発表者名: 永森收志
  • 学会等名: 第4回難治疾患共同研究拠点シンポジウム
  • 発表場所: お茶の水、東京
  • 招待講演
• [学会発表] Functional coupling of a urate-anion exchanger URAT1 and Na+-dependent anion transporter SMCT2 on a PDZK1 scaffold; Proposal of “Transportsome” for urate-transport
  • 著者名/発表者名: Shushi Nagamori, Yasuhiro Umemura, Pattama Wiriyasermkul, Yumiko Nishinaka, Noriyoshi Isozumi, Yoshikatsu Kanai
  • 学会等名: The 58th Annual Meeting of the Biophysical Society
  • 発表場所: San Francisco､USA
• [学会発表] Evaluation of amino acid transporter LAT1 as a molecular target of anti-tumor therapy by means of the combination of comprehensive proteomics and transport assay網羅的プロテオミクスと輸送解析によるアミノ酸トランスポーター LAT1の抗腫瘍薬分子標的としての意義の検討
  • 著者名/発表者名: 永森 收志、Pattama Wiriyasermkul、五十棲 規嘉、Pornparn Kongpracha、大垣 隆一、金井 好克
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 網羅的定量オミクスによるトランスポーター研究の新しい展開 Comprehensive and quantitative "omics" bring up new world of transporter research
  • 著者名/発表者名: 永森收志、金井好克
  • 学会等名: 2014年度日本農芸化学会 シンポジウム「トランスポーターを通して見る生命現象」
  • 発表場所: 生田、東京
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人型シスチン尿症を発症させるアミノ酸トランスポーター変異体の機能解析
  • 著者名/発表者名: 河本泰治, 永森收志, Pattama Wiriyasermkul,金井好克
  • 学会等名: 日本生化学会近畿部会
  • 発表場所: 宇治市
• [学会発表] 腎尿細管に残された第二のシスチントランスポーターの分子同定
  • 著者名/発表者名: 大垣 隆一, 奥山 裕久, Pattama Wiriyasermkul, 中込 咲綾, 西中 由美子, 高藤 和輝, 永森 收志, 金井 好克
  • 学会等名: 第3回分子腎臓フォーラム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 腎近位尿細管の第二のシスチントランスポーターの分子同定と機能解析
  • 著者名/発表者名: 永森收志、奥山 裕久、Pattama Wiriyasermkul、中込 咲綾、西中 由美子、高藤 和輝、大垣 隆一、金井 好克
  • 学会等名: 生理研研究会『粘膜防御における上皮膜輸送の役割とその破綻による疾病発症メカニズム』
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] 質量分析計と再構成プロテオリポソームを用いた新規トランスポーター複合体の解析－腎尿細管に残された第二のシスチントランスポーターの分子同定
  • 著者名/発表者名: 永森收志、奥山 裕久、Pattama Wiriyasermkul、中込 咲綾、西中 由美子、高藤 和輝、大垣 隆一、金井 好克
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡市