糖尿病性腎症における鉄代謝異常の分子機序と鉄制御に基づく新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24591203
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 池田 康将 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (60432754)
• 連携研究者: 田島 壮一郎 徳島大学, 病院, 薬剤師 (10579460)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 鉄 / 糖尿病腎症 / 酸化ストレス / 腎線維化 / 血管内皮 / 糖尿病性腎症 / NADPH oxidase

研究成果の概要

本研究では、糖尿病性腎症における腎鉄代謝変化と鉄除去の効果について検討した。糖尿病腎症モデルdb/dbマウスを用いて正常食(ND)と鉄制限食(LID)で比較した。db/dbマウスにおける尿中微量アルブミン排泄量増加はLIDで抑制され、病理学的所見での糸球体肥大、メサンギウム領域の拡大、細胞外基質増殖もLID で軽減された。db/db マウス腎で酸化ストレス増加はLIDにて抑制された。db/db マウスでは血清鉄と尿中鉄排泄の増加がみられ、フェロポルチンとフェリチンの発現増加を認めた。以上から、糖尿病腎症では鉄代謝異常があり、鉄制限食は酸化ストレスを軽減することで糖尿病性腎症の進展を抑制できた。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II alters the expression of duodenal iron transporters, hepatic hepcidin, and body iron distribution in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tajima S, Ikeda Y, Enomoto H, Imao M, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Kihira Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Eur J Nutr. 巻: 未定
  • NAID: 120006732013
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Iron chelation by deferoxamine prevents renal interstitial fibrosis in mice with unilateral ureteral obstruction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Ozono I, Tajima S, Imao M, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Kihira Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9(2)
  • NAID: 120006732012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpressed HIF-2α in Endothelial Cells Promotes Vascularization and Improves Random Pattern Skin Flap Survival. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morimoto A, Tomita S, Imanishi M, Shioi G, Kihira Y, Izawa-Ishizawa Y, Takaku M, Hashimoto I, Ikeda Y, Nakanishi H, Tamaki T.
  • 雑誌名: Plast Reconstr Surg Glob Open 巻: 7 号: 4 ページ: e132-e132
  • DOI: 10.1097/gox.0000000000000083
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deletion of hypoxia-inducible factor-1α in adipocytes enhances glucagon-like peptide-1 secretion and reduces adipose tissue inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kihira Y, Miyake M, Hirata M, Hoshina Y, Kato K, Shirakawa H, Sakaue H, Yamano N, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K, Ikeda Y, Tsuchiya K, Tamaki T, Tomita S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9(4):
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Smooth muscle cell-specific Hif-1α deficiency suppresses angiotensin II-induced vascular remodelling in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imanishi M, Tomita S, Ishizawa K, Kihira Y, Ueno M, Izawa-Ishizawa Y, Ikeda Y, Yamano N, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: in press 号: 3 ページ: 460-468
  • DOI: 10.1093/cvr/cvu061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIF-2α/ARNT complex regulates hair development via induction of p21Waf1/Cip1 and p27Kip1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Tomita S, Imanishi M, Kihira Y, Ikeda Y, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: in press 号: 6 ページ: 2517-2524
  • DOI: 10.1096/fj.13-244079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nitrosonifedipine ameliorates the progression of type 2 diabetic nephropathy by exerting antioxidative effects. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa K, Izawa-Ishizawa Y, Yamano N, Urushihara M, Sakurada T, Imanishi M, Fujii S, Nuno A, Miyamoto L, Kihira Y, Ikeda Y, Kagami S, Kobori H, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 86335-86335
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086335
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Androgen receptor promotes sex-independent angiogenesis in response to ischemia and is required for activation of vascular endothelial growth factor receptor signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Aihara K, Ikeda Y, Sumitomo-Ueda Y, Uemoto R, Ishikawa K, Ise T, Yagi S, Iwase T, Mouri Y, Sakari M, Matsumoto T, Takeyama K, Akaike M, Matsumoto M, Sata M, Walsh K, Kato S, Matsumoto T.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 128 号: 1 ページ: 60-71
  • DOI: 10.1161/circulationaha.113.001533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary iron restriction inhibits progression of diabetic nephropathy in db/db mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 304 号: 7 ページ: 1028-1036
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00473.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] 糖尿病と食事由来金属元素 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田康将、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 雑誌名: 糖尿病 巻: 56(12) ページ: 919-921
• [雑誌論文] Bovine milk-derived lactoferrin exerts proangiogenic effects in an Src-Akt-eNOS-dependent manner in response to ischemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol 巻: 未定 号: 5 ページ: 423-429
  • DOI: 10.1097/fjc.0b013e318287d526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitrosonifedipine ameliorates angiotensin II-induced vascular remodeling via antioxidative effects. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakurada Takumi, et al
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 巻: 386 号: 1 ページ: 29-39
  • DOI: 10.1007/s00210-012-0810-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脂肪組織肥大進展における鉄キレート剤の効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田康将, et al.
  • 雑誌名: 腎とフリーラジカル 第11集 巻: 11 ページ: 78-81
• [雑誌論文] NitrosonifedipineはangiotensinIIによるマウス血管リモデリングを抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 櫻田巧, et al.
  • 雑誌名: 腎とフリーラジカル 第11集 巻: 11 ページ: 78081-78081
• [雑誌論文] 亜硝酸塩による腎保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 土屋浩一郎, et al.
  • 雑誌名: 腎とフリーラジカル 第11集 巻: 11 ページ: 30-33
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blocker improves tumor necrosis factor-α-induced cytotoxicity via antioxidative effect in human glomerular endothelial cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Izawa-Ishizawa Yuki, et al
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 90 号: 5-6 ページ: 324-331
  • DOI: 10.1159/000343244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heparin cofactor II, a serine protease inhibitor, promotes angiogenesis via activation of the AMPK-eNOS signaling pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 287 号: 41 ページ: 34256-34263
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.353532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic preconditioning by a prolyl hydroxylase inhibitor promotes prevention of skin flap necrosis via HIF-1-induced bone marrow-derived cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takaku Mitsuru, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 8 ページ: e42964-e42964
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0042964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of statins on cardiorenal syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shusuke Yagi
  • 雑誌名: International Journal of Vascular Medicine 巻: 2012 ページ: 162545-162545
  • DOI: 10.1155/2012/162545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen regulates hepcidin expression via GPR30-BMP6-dependent signaling in hepatocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 7 ページ: e40465-e40465
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0040465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of androgens on cardiovascular remodeling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, et al.
  • 雑誌名: J Endocrinol. 巻: 214(1) 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1530/joe-12-0126
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脂肪組織肥大進展における鉄代謝異常 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田康将, et al.
  • 雑誌名: 細胞 巻: 44(6)
• [学会発表] Bilirubin exerts angiogenic effect in response to ischemic hindlimb through Akt-eNOS dependent pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Yusuke Kanai, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: 第88回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] ビリルビンの血管新生促進作用の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 金井 佑亮, 堀ノ内 裕也, 石澤 有紀, 木平 孝高, 宮本 理人, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第44回 日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 高松センタービル （香川県高松市）
  • 年月日: 2015-02-06
• [学会発表] ビリルビンは血管内皮細胞を活性化させて，虚血後血管新生を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 金井 佑亮, 堀ノ内 裕也, 石澤 有紀, 木平 孝高, 宮本 理人, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第24回 循環薬理学会
  • 発表場所: 山形テルサ（山形県山形市）
  • 年月日: 2014-12-05
• [学会発表] 鉄による骨格筋萎縮メカニズムの検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 今尾 瑞季, 佐藤 明穂, 堀ノ内 裕也, 石澤 有紀, 木平 孝高, 宮本 理人, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 日本鉄バイオサイエンス学会 第38回学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2014-09-06
• [学会発表] Ferritin induces IL-1 production through inflammasome activation via NF-B-dependent manner in macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Soichiro Tajima, Mizuki Imao, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya and Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: Experimental Biology 2014
  • 発表場所: SanDiego (USA)
  • 年月日: 2014-04-28
• [学会発表] 血管平滑筋細胞のhypoxia-inducible factor-1αがangiotensinII誘発血管リモデリング形成に関与するメカニズムの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 今西 正樹, 石澤 啓介, 木平 孝高, 池田 康将, 山野 範子, 石澤 有紀, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃, 冨田 修平
  • 学会等名: 第34回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府）
• [学会発表] ニトロソニフェジピンは血管内皮保護作用を示して糖尿病性腎症進展を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 石澤 啓介, 山野 範子, 石澤 有紀, 櫻田 巧, 今西 正樹, 布 あさ美, 木平 孝高, 池田 康将, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
• [学会発表] アンドロゲン受容体は性差非依存的にVEGF受容体を介して虚血反応性血管新生を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田 守美子, 粟飯原 賢一, 池田 康将, 盛 真友, 松本 高広, 赤池 雅史, 佐田 政隆, 松本 俊夫
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県）
• [学会発表] Bovine lactoferrin stimulated angiogenesis in response to ischemic hindlimb (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, et al.
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
• [学会発表] Low Iron Diet Limits Development of Diabetic Nephropathy In db/db Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, et al.
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] Iron Restriction Prevents the Progression of Diabetic Nephropathy in db/db Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, et al.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2012
  • 発表場所: Los Angeles Convention Center (LA, USA)
• [学会発表] Heparin Cofactor II Promotes Angiogenesis in Response to Ischemic Hindlimb via an AMPK-eNOS-dependent Manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, et al.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2012
  • 発表場所: Los Angeles Convention Center (LA, USA)
• [学会発表] 肥満進展における鉄と酸化ストレス (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田康将, et al.
  • 学会等名: 第６５回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島郷土文化会館）（徳島県）
  • 招待講演
• [学会発表] The effects of iron reduction on obesity, diabetes and diabetic complications
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県）
• [学会発表] アンジオテンシンIIは十二指腸鉄輸送体発現とマクロファージ鉄量を増加させる
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 田島 壮一郎, 石澤 有紀, 木平 孝高, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第43回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] フェリチンの炎症惹起作用
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 田島 壮一郎, 今尾 瑞季, 堀ノ内 裕也, 石澤 有紀, 木平 孝高, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第37回日本鉄バイオサイエンス学会
  • 発表場所: JA 共済ビル（東京都）
• [学会発表] 薬剤誘導性大動脈瘤モデルにおける平滑筋由来hypoxia-inducible factor-1αの役割
  • 著者名/発表者名: 今西 正樹, 冨田 修平, 黒部 裕嗣, 石澤 啓介, 木平 孝高, 池田 康将, 山野 範子, 石澤 有紀, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第23回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡大学メディカルホール（福岡県）
• [学会発表] 肥満に伴う脂肪組織炎症に対する低酸素誘導因子の役割
  • 著者名/発表者名: 木平 孝高, 冨田 修平, 山野 範子, 石澤 有紀, 石澤 啓介, 池田 康将, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都ガーデンパレス（京都府）
• [学会発表] 鉄吸収機構におけるAngiotensinIIの効果の検討
  • 著者名/発表者名: 池田康将, et al.
  • 学会等名: 第122回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府）
• [図書] Annual Revew腎臓2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田康将、玉置俊晃
  • 総ページ数: 230
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 徳島大学大学院医歯薬研究部 薬理学分野ホームページ
  • URL: http://www.tuyakuri.umin.jp/
• [備考] 徳島大学薬理学HP
  • URL: http://www.tuyakuri.umin.jp/
• [産業財産権] マクロファージの浸潤抑制によるインスリン抵抗性改善剤 (2013)
  • 発明者名: 玉置俊晃、池田康将、土屋浩一郎
  • 権利者名: 玉置俊晃、池田康将、土屋浩一郎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 公開番号: 2013-035788
  • 出願年月日: 2013-02-11