Ｃｌａｕｄｉｎ－１遺伝子改変マウスによるポドサイト脱分化の解析

• 研究課題/領域番号: 24591210
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 長谷川 一宏 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (30424162)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 腎臓学 / ＳＩＲＴ１

研究成果の概要

NAD依存性脱アセチル化酵素Sirt1は、通常は近位尿細管と足細胞(ポドサイト)の双方に発現するが、糖尿病では、まず近位尿細管Sirt1が低下し、その結果Sirt1由来のニコチン酸代謝産物のNMNの分泌が減少した。NMNの減少で足細胞Sirt1も低下し、Epigenetic制御で本来足細胞に発現していないtight junctionの構成分子のClaudin1の発現が上昇し、足細胞の癒合を引き起こし、蛋白尿が出現する事を報告した(長谷川一宏、 Nature Medicine　2013)。これらはTgマウスで増悪し、CKOマウスで増悪を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Renal tubular Sirt1 attenuates diabetic albuminuria by epigenetically suppressing Claudin-1 overexpression in podocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Wakino S, Simic P, Sakamaki Y, Minakuchi H, Fujimura K, Hosoya K, Komatsu M, Kaneko Y, Kanda T, Kubota E, Tokuyama H, Hayashi K, Guarente L, Itoh H.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: Nov;19(11) 号: 11 ページ: 1496-504
  • DOI: 10.1038/nm.3363
  • NAID: 40020179338
  • 査読あり
• [雑誌論文] The hydrolase DDAH2 enhances pancreatic insulin secretion by transcriptional regulation of secretagogin (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Wakino S, Kimoto M, Hayashi K, and Itoh H.
  • 雑誌名: FASEB J. 2013 Feb 21. [Epub ahead of print] 巻: Ｉｎ ｐｕｂｌｉｓｈ（２月に採択）
  • 査読あり
• [学会発表] 「尿細管－糸球体連関：近位尿細管特異的Sirt1遺伝子改変マウス・ヒト腎生検による糖尿病性腎症の発症メカニズムの解析」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 一宏、脇野 修、伊藤 裕
  • 学会等名: 第32回内分泌代謝学セミナー
  • 発表場所: 河口湖
  • 年月日: 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病性腎症早期にはSirt1低下に対し近位尿細管ミトコンドリアリボソーム(Mitoribosome)の代償的増加が起こる (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 一宏、脇野 修、伊藤 裕
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] Proximal tubular Sirt1 attenuates diabetic albuminuria by epigenetically suppresing Claudin-1 overexpression in podocytes by retaining NMN. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Wakino S, Hayashi K, Guarente L, Itoh H
  • 学会等名: The 14th Asian Pacific Congress of Nephrology 2014）
  • 発表場所: 品川
  • 年月日: 2014-05-14 – 2014-05-17
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病性腎症におけるpodocyteにおけるClaudin-1の発現異常の病的意義
  • 著者名/発表者名: 長谷川一宏、脇野修、林晃一、伊藤裕
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 尿細管特異的Sirt1欠損マウスは、液性因子NMN低下を介し糖尿病性腎症のアルブミン尿が増悪する
  • 著者名/発表者名: 長谷川一宏、脇野修、林晃一、伊藤裕
  • 学会等名: 第５５回 日本腎臓学会 口演
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Sirt1は、Dnmt1を介したepigenetic制御で、糖尿病性腎症のclaudin-1CpGメチル化を促進し、アルブミン尿を低下させる
  • 著者名/発表者名: 長谷川一宏、脇野修、林晃一、伊藤裕
  • 学会等名: 第５５回 日本腎臓学会 口演
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 近位尿細管SIRT1はペルオキシソームストレスを抑制する－Conditional Tg, KOマウスの解析－
  • 著者名/発表者名: 長谷川一宏、脇野修、林晃一、伊藤裕
  • 学会等名: 第５５回 日本腎臓学会 シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] “In-Vivo Claudin-1 Ectopic Overexpression in Podocytes Worsens Diabetic Albuminuria”
  • 著者名/発表者名: 長谷川一宏、脇野修、林晃一、伊藤裕
  • 学会等名: 米国腎臓学会 口演
  • 発表場所: 米国 サンディエゴ
• [図書] 『DIABETES UPDATE』3巻3号（2014年7月号）海外文献紹介への原稿：尿細管Sirt1はエピジェネティック制御により糖尿病性腎症におけるポドサイトClaudin-1の高発現を低下させ、アルブミン尿を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 一宏、脇野 修、伊藤 裕
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 株式会社メディカルレビュー社
• [図書] 脳心血管抗加齢研究会機関誌「Anti-aging Science」(2014年7月号)Anti-AgingのKey Moleculeの解説：レスベラトロール―特に、Sirt1活性化や腎保護効果の観点より (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 一宏、脇野 修、伊藤 裕
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 株式会社メディカルレビュー社