糖尿病による腎不全・高血圧発症における腎内選択的インスリン抵抗性の意義

• 研究課題/領域番号: 24591225
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鈴木 正志 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (90595662)
• 研究分担者: 関 常司 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30206619) ; 山田 秀臣 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60396752) ; 堀田 晶子 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20534895)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 高血圧 / インスリン抵抗性 / メタボリック症候群

研究成果の概要

高インスリン血症はナトリウム輸送を介して高血圧の発症に関与すると考えられている。この機構を明らかにするために近位尿細管におけるインスリンによるナトリウム輸送を、ラット、ヒトにおいて調べた。IRS2の経路を介したインスリンのNBCe1に対する機能亢進作用はインスリン抵抗性を持つラット、ヒトで保たれていた。腎皮質では肝臓と異なりインスリン投与によりIRS2、SREBP1タンパクの発現量は変化しなかった。他の組織と異なり、インスリン抵抗性の状態でもIRS2を介したインスリンの近位尿細管の輸送活性亢進作用が保たれていることが、メタボリックシンドロームにおける高血圧の発症に関与していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Preserved Na/HCO3 cotransporter sensitivity to insulin may promote hypertension in metabolic syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Yamazaki O, Shirai A, Horita S, Satoh N, Suzuki M, Hamasaki Y, Noiri E, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 87 号: 3 ページ: 535
  • DOI: 10.1038/ki.2014.351
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiotensin II dose-dependently stimulates human renal proximal tubule transport by the nitric oxide/guanosine 3′, 5′-cyclic monophosphate pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirai A, Yamazaki O, Horita S, Nakamura M, Satoh N, Yamada H, Suzuki M, Kudo A, Kawakami H, Hofmann F, Nishiyama A, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 25 号: 7 ページ: 1523
  • DOI: 10.1681/asn.2013060596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of renal proximal tubule transport in the pathogenesis of hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Horita S, Seki G, Yamada H, Suzuki M, Koike K, Fujita T.
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rev 巻: 9 号: 2 ページ: 148-55
  • DOI: 10.2174/15734021113099990009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of renal and extrarenal manifestations caused by inactivation of the electrogenic Na⁺-HCO₃^- cotransporter NBCe1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Horita S, Suzuki M, Yamazaki O, Usui T, Nakamura M, Yamada H.
  • 雑誌名: Front Physiol. 巻: 4 OCT ページ: 1-8
  • DOI: 10.3389/fphys.2013.00270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation of the renal Mg2+ transporter SLC41A1 in a nephronophthisis-like phenotype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hurd TW, Edgar Otto EA, Mishima E, Gee HY, Hana Inoue4, Inazu M, Yamada H, Halbritter J, Seki G, Konishi M, Zhou W, Yamane T, Murakami S, Caridi G, Ghiggeri G, Abe T, Hildeb F.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unexpected effect of an appetite-stimulating hormone ghrelin on ENaC: hunger for sodium? (2013)
  • 著者名/発表者名: Seki G
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Irbit Mediates Synergy Between Ca2+ and cAMP Signaling Pathways During Epithelial Transport in Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Park S, Shcheynikov N, Hong JH, Zheng C, Suh SH, Kawaai K, Ando H, Mizutani A, Abe T, Kiyonari H, Seki G, Yule D, Mikoshiba K, Muallem S
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: S0016-5085(13) 号: 1 ページ: 232-241
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.03.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of dominant negative effect of L522P mutation in the electrogenic Na⁺-HCO₃ ^- Cotransporter NBCe1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazak O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Shirai A, Nakamura M, Satoh N, Fujita T, Seki G
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 465 号: 9 ページ: 1281
  • DOI: 10.1007/s00424-013-1277-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional Roles of Electrogenic Sodium Bicarbonate Cotransporter NBCe1 in Ocular Tissues. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Seki G, Yamada H, Horita S, Fujita T.
  • 雑誌名: Open Ophthalmol J. 巻: 6 号: 1 ページ: 36-41
  • DOI: 10.2174/1874364101206010036
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor simvastatin ameliorates renal fibrosis through HOXA13-USAG-1 pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hamasaki Y, et al.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 92 号: 8 ページ: 1161-70
  • DOI: 10.1038/labinvest.2012.71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Re-lowering of serum Na for osmotic demyelinating syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Takano K, Ayuzawa N, Seki G and Fujita T.
  • 雑誌名: Case Reports in Neurological Medicine 巻: 2012 ページ: 704639-704639
  • DOI: 10.1155/2012/704639
  • 査読あり
• [学会発表] Preserved Expression of IRS2 Mediates the Stimulatory Effect of Insulin (2014)
  • 著者名/発表者名: Motonobu Nakamura, Osamu Yamazaki, Shoko Horita, Nobuhiko Sato, Hideomi
  • 学会等名: Kidney Week 2014, American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia、PA, USA
  • 年月日: 2014-11-13
• [学会発表] インスリン抵抗性における腎近位尿細管インスリンシグナル伝達保持機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村 元信、白井 雅弓、山田 秀臣、堀田 晶子、鈴木 正志、佐藤 信彦、本間 之夫、久米 春喜、関 常司
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-07-06
• [学会発表] インスリンはPI3キナーゼ/IRS2/Akt2を介して近位尿細管Na再吸収を亢進させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村 元信、白井 雅弓、山田 秀臣、堀田 晶子、鈴木 正志、佐藤 信彦、濱崎 敬文、野入 英世、関 常司
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-07-06
• [学会発表] インスリン抵抗性におけるインスリンの近位尿細管作用機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村元信、山崎修、白井雅弓、山田秀臣、堀田晶子、鈴木正志、榎本裕、久米春喜、本間之夫、関常司
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Stimulatory effect of insulin on renal proximal Na transport is preserved in insulin resistance. (2012)
  • 著者名/発表者名: Motonobu Nakamura, Ayumi Shirai, Osamu Yamazaki, Hideomi Yamada, Masashi Suzuki, Shoko Horita, Yukio Homma, George Seki
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] NO/sGC/cGMP/ERK pathway mediates a unique dose-dependent stimulation of human proximal transport by angiotensin II. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ayumi Shirai, Osamu Yamazaki, Motonobu Nakamura, Hideomi Yamada, Masashi Suzuki, Shoko Horita, Yukio Homma, George Seki
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, USA