受容体直接結合性分子に着目した高血圧関連生活習慣病の病態解明と新規治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 24591233
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田村 功一 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40285143)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 生理活性 / 循環器・高血圧 / 生体分子 / トランスレーショナルリサーチ / 生体機能制御 / 動脈硬化 / 高血圧 / 慢性腎臓病 / 新規治療 / バイオマーカー

研究成果の概要

研究代表者らが単離・同定に成功した1型アンジオテンシンII（Ang II）受容体（AT1受容体）結合性低分子蛋白(AT1 receptor-associated protein; ATRAP)は，『AT1受容体情報伝達系の病的刺激による過剰活性化に対する内在性抑制機序を担う受容体結合分子』である可能性がある．本研究では，この受容体結合分子ATRAPに焦点を当てて，高血圧関連生活習慣病における病態生理学的意義について検討し，また，組織局所においてATRAPを制御することによる，高血圧関連生活習慣病に対する新規分子標的治療法開発の可能性について検討した．

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic impact of the single fixed-dose combination with a high-dose angiotensin-receptor blocker and a low-dose thiazide diuretic in the management of hypertension: awaiting further accumulation of clinical evidence. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Ohki K, Kobayashi R, Uneda K, Azushima K, Ohsawa M, Wakui H, Sakai M, Tokita Y, Umemura S.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37 号: 12 ページ: 1032-1034
  • DOI: 10.1038/hr.2014.130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the Angiotensin receptor blocker olmesartan on adipocyte hypertrophy and function in mice with metabolic disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda A, Tamura K, Wakui H, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Kanaoka T, Kobayashi R, Ohki K, Matsuda M, Tsurumi-Ikeya Y, Yamashita A, Tokita Y, Umemura S.
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: 2014 ページ: 946492-946492
  • DOI: 10.1155/2014/946492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fetal programming by high-sucrose diet during pregnancy affects the vascular angiotensin II receptor-PKC-L-type Ca(2+) channels (Cav1.2) axis to enhance pressor responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Ohki K, Kobayashi R, Uneda K, Azushima K, Ohsawa M, Wakui H, Umemura S.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37 号: 9 ページ: 796-798
  • DOI: 10.1038/hr.2014.105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Ang II receptor blocker irbesartan on adipose tissue function in mice with metabolic disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda A, Tamura K, Wakui H, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Kobayashi R, Tsurumi-Ikeya Y, Kanaoka T, Dejima T, Ohki K, Haku S, Yamashita A, Umemura S.
  • 雑誌名: Int J Med Sci. 巻: 11(6) 号: 6 ページ: 646-51
  • DOI: 10.7150/ijms.8577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of single pill-based combination therapy of amlodipine and atorvastatin on within-visit blood pressure variability and parameters of renal and vascular function in hypertensive patients with chronic kidney disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Azushima K, Uneda K, Tamura K, Wakui H, Ohsawa M, Kobayashi R, Dejima T, Kanaoka T, Maeda A, Toya Y, Umemura S.
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: 2014 ページ: 437087-437087
  • DOI: 10.1155/2014/437087
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of amino acids into dialysate during hemodialysis using hydrophilic and nonhydrophilic polyester-polymer alloy and polyacrylonitrile membrane dialyzers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokomatsu A, Fujikawa T, Toya Y, Shino-Kakimoto M, Itoh Y, Mitsuhashi H, Tamura K, Hirawa N, Yasuda G, Umemura S.
  • 雑誌名: Ther Apher Dial. 巻: 18 ページ: 340-346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endovascular treatment of renal artery stenosis improves contralateral renal hypertrophy with nephrotic syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Hosokawa Y, Oshikawa J, Tamura K, Toya Y, Yabana M, Furihata S, Sugano T, Umemura S.
  • 雑誌名: CEN Case Rep. 巻: 3 号: 1 ページ: 53-55
  • DOI: 10.1007/s13730-013-0085-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of the angiotensin II type 1 receptor-associated protein enhances renal sodium reabsorption and exacerbates angiotensin II-mediated hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Dejima T, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Tsurumi-Ikeya Y, Kobayashi R, Matsuda M, Uchida S, Toya Y, Kobori H, Nishiyama A, Yamashita A, Ishikawa Y, Umemura S.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 86(3) 号: 3 ページ: 570-81
  • DOI: 10.1038/ki.2014.95
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of angiotensin II type 1 receptor-associated protein exerts an inhibitory effect on vascular hypertrophy and oxidative stress in angiotensin II-mediated hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Dejima T, Tamura K, Uneda K, Azuma K, Maeda A, Ohsawa M, Kanaoka T, Azushima K, Kobayashi R, Matsuda M, Yamashita A, Umemura S.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 100(3) 号: 3 ページ: 511-9
  • DOI: 10.1093/cvr/cvt225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bofu-tsu-shosan, an oriental herbal medicine, exerts a combinatorial favorable metabolic modulation including antihypertensive effect on a mouse model of human metabolic disorders with visceral obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Azushima K, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Ohsawa M, Uneda K, Kobayashi R, Kanaoka T, Dejima T, Fujikawa T, Yamashita A, Toya Y, Umemura S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8(10) 号: 10 ページ: e75560-e75560
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075560
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] What can we expect from the binding characteristics of azilsartan, a newly available angiotensin II blocker, in hypertension? (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Ohsawa M, Kanaoka T, Maeda A, Azushima K, Uneda K, Wakui H, Azuma K, Tsurumi-Ikeya Y, Umemura S
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 36 ページ: 107-108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced angiotensin receptor-associated protein in renal tubule suppresses angiotensin-dependent hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Tamura K, Masuda S, Tsurumi-Ikeya Y, Fujita M, Maeda A, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Matsuda M, Kitamura K, Uchida S, Toya Y, Kobori H, Nagahama K, Yamashita A, Umemura S.
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 61(6) 号: 6 ページ: 1203-10
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.111.00572
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upstream stimulatory factors 1 and 2 mediate the transcription of angiotensin II binding and inhibitory protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuda M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Ohsawa M, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Haku S, Tsurumi-Ikeya Y, Toya Y, Maeshima Y, Yamashita A, Umemura S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288(26) 号: 26 ページ: 19238-49
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.451054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced angiotensin receptor-associated protein in renal tubule suppresses angiotensin dependent hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Tamura K, et al.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: ー
  • 査読あり
• [雑誌論文] UPSTREAM STIMULATORY FACTORS 1 AND 2 MEDIATE THE TRANSCRIPTION OF ANGIOTENSIN II BINDING AND INHIBITORY PROTEIN (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuda M, Tamura K, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: ー
  • 査読あり
• [雑誌論文] The physiology and pathophysiology of a novel angiotensin receptor-binding protein ATRAP/Agtrap (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, et al.
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 巻: ー
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Aliskiren-Based Therapy on Ambulatory Blood Pressure Profile, Central Hemodynamics, and Arterial Stiffness in Nondiabetic Mild to Moderate Hypertensive Patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanaoka T, Tamura K, et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Hypertension 巻: 14 号: 8 ページ: 522-529
  • DOI: 10.1111/j.1751-7176.2012.00640.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship of Ambulatory Blood Pressure and the Heart Rate Profile with Renal Function Parameters in Hypertensive Patients with Chronic Kidney Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanaoka T, Tamura K, et al.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Hypertension 巻: 34 号: 4 ページ: 264-269
  • DOI: 10.3109/10641963.2012.681082
  • 査読あり
• [学会発表] Losartan and Ambulatory Blood Pressure Variability. (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Tamura K
  • 学会等名: American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2014
  • 発表場所: アトランタ，米国
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [学会発表] Single Pill-Based Combination Therapy with Amlodipine and Atorvastatin Improves Renal and Vascular Function and Clinic Blood Pressure Variability in Hypertension with Chronic Kidney Disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Azushima K, Uneda K, Wakui H, Ohsawa M, Kobayashi R, Ohki K, Azuma K, Dejima T, Kanaoka T, Toya Y, Umemura S.
  • 学会等名: American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2014
  • 発表場所: アトランタ，米国
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [学会発表] 受容体結合因子ATRAP/Agtrapを介した 腎尿細管機能制御と血圧調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村功一，涌井広道，大澤正人，小豆島健護，畝田一司，小林 竜， 大城光二，松田みゆき，大友優太，山下暁朗，戸谷義幸，梅村 敏
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] CKDの降圧治療 - 尿蛋白と糖尿病の有無による層別化 - (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村功一，小井手裕一
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会 日本高血圧学会・日本腎臓学会・日本糖尿病学会合同シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] ARB，ACE阻害薬，DRIの使い分け (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村功一
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会 教育講演
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] Angiotensin II Receptor-Interacting Molecule, ATRAP, Exerts A Selective Inhibitory Modulation on Pathological Activation of Tissue Angiotensin II Receptor Signaling in Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Tamura, Hiromichi Wakui, Akinobu Maeda, Masato Ohsawa, Toru Dejima, Kengo Azushima, Tomohiko Kanaoka, Kazushi Uneda, Ryu Kobayashi, Sona Haku, Koichi Azuma, Yoshiyuki Toya, Akio Yamashita, Satoshi Umemura
  • 学会等名: The 23rd European Meeting on Hypertension &Cardiovascular Protection
  • 発表場所: Milan, Italy
• [学会発表] Gene-Targeted Deletion of the Angiotensin II Type 1 Receptor-Interacting and Functionally Modulating Protein Enhances Renal Sodium Reabsorption and Exacerbates Angiotensin II-Mediated Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Tamura, Masato Ohsawa, Hiromichi Wakui, Akinobu Maeda, Toru Dejima, Tomohiko Kanaoka, Kengo Azushima, Kazushi Uneda, Ryu Kobayashi, Miyuki Matsuda, Yoshiyuki Toya, Satoshi Umemura
  • 学会等名: American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2013
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Updates of JSN/JSH-related Guidelines for the Management of Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Tamura
  • 学会等名: The 2013 Annual Conference of Taiwan Hypertension Society
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 招待講演
• [学会発表] Improvements in ambulatory blood pressure variability translate into inhibition of cardiovascular and renal injury in hypertensive patients with chronic kidney disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Tamura, et al.
  • 学会等名: Scientific Sessions 2012 American Heart Association
  • 発表場所: Los Angeles, CA, USA
• [学会発表] Pro-functional intervention for diabetic foot: Position of LDL apheresis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Tamura, et al.
  • 学会等名: 第80回欧州動脈硬化学会サテライトシンポジウム“7th LIPID CLUB & Therapeutic Apheresis”
  • 発表場所: SAN GEMINI (TR), Italy
  • 招待講演
• [学会発表] Ang II Type 1 Receptor-associated Protein, ATRAP/Agtrap, Functions as a Selective Inhibitory Molecule of Ang II Receptor Signaling in Hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, et al.
  • 学会等名: 第24回国際高血圧学会“24th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension”
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [図書] 高血圧治療ガイドライン2014(JSH2014) (2014)
  • 著者名/発表者名: 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会（執筆委員：田村功一，他）．
  • 総ページ数: 248
  • 出版者: ライフサイエンス出版（東京）
• [図書] エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田村功一 他．日本腎臓学会エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライン 2013 作成委員会
  • 総ページ数: 259
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] jmedmook No. 20『あなたも名医！ 高血圧，再整理』 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田村功一，前田晃延，金岡知彦．
  • 総ページ数: 195
  • 出版者: 日本医事新報社出版局
• [図書] CKD診療ガイド2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 日本腎臓学会CKD診療ガイド2012改訂委員会
  • 総ページ数: 145
  • 出版者: 東京医学社
• [備考] 研究成果がKidney International誌に掲載されました
  • URL: http://www.yokohama-medicine.org/news/index.html#20140508093557
• [備考] 日本高血圧学会Young Investigator’s Award最優秀賞を受賞しました!
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/ohsawa_2014_10.html
• [備考] 『Banyu Foundation Research Grant』，『先進医薬研究財団』に決定
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/wakui_20141225.html
• [備考] 生活習慣病にかかるとタンパク質「ATRAP」が減少する - 横市大
  • URL: http://www.excite.co.jp/News/it_biz/20130801/Cobs_ie_201308_atrap--.html
• [備考] 横浜市大が肥満への漢方薬効果を解明
  • URL: http://www.kanaloco.jp/article/63595/cms_id/63386