認知症疾患のシナプスを標的とした病態解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24591246
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 瓦林 毅 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90186156)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: amyloid / lipid rafts / synapse / tau / Alzheimer / ｆｙｎ / NMDA receptor / シナプス / Aβ / oligomer / fyn / prion / synaptosome / アルツハイマー病 / アミロイド / プリオン / レビー小体型認知症 / リピドラフト / 信号伝達 / オリゴマー / シヌクレイン / NMDA受容体

研究成果の概要

ADモデルマウスTg2576およびTg2576と変異tau産生マウスTgTauP301L のdouble Tgの検討から，lipid raftsにおいてAβ oligomerとprion蛋白はcomplexを形成すること，lipid raftsにおいてAβ oligomerはfyn-NMDA cascadeの活性化とtauのリン酸化を促進して神経細胞毒性を誘発する可能性が考えられた．Tg2576マウス大脳のsynaptosome分画にはAβ oligomerと共にリン酸化tauの蓄積が著増した．シナプスへのAβの蓄積とリン酸化tau蓄積の誘発はAβ神経毒性機序を説明する重要な所見と考えられた．

研究成果

• [雑誌論文] Necklace cytoplasmic bodies in hereditary myopathy with early respiratory failure. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uruha A, Hayashi YK, Oya Y, Mori-Yoshimura M, Kanai M, Murata M, Kawamura M, Ogata K, Matsumura T, Suzuki S, Takahashi Y, Kondo T, Kawarabayashi T, Ishii Y, Kokubun N, Yokoi S, Yasuda R, Kira JI, Mitsuhashi S, Noguchi S, Nonaka I, Nishino I
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 86 号: 5 ページ: 483-489
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-309009
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症の血液・髄液診断マーカー (2015)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，東海林幹夫
  • 雑誌名: Mebio 巻: 32
• [雑誌論文] 神経疾患治療の進歩2013年 認知症の治療の進歩 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 31 ページ: 378-381
• [雑誌論文] Lack of Genetic Association Between TREM2 and Late-Onset Alzheimer's Disease in a Japanese Population (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Wen Y, Kitamura N, Matsubara E, Kawarabayashi T, Shoji M, et al
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stable accumulation of seed storage proteins containing vaccine peptides in transgenic soybean seeds (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama N, Fujiwara K, Yokoyama K, Cerrone C, Hasegawa H, Takagi K, Nishizawa K, Uki Y, Kawarabayashi T, Shouji Y, Ishimoto M, Terakawa T
  • 雑誌名: Journal of Bioscience and Bioengineering 巻: 未定
  • NAID: 110009865428
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disease Modifying Therapies for Alzheimer's disease targeting Aβ oligomers: Implications for therapeutic mechanisms (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsubara E, Takamura A, Okamoto Y, Oono H, Nakata T, Wakasaya W, Kawarabaayshi T, Shoji M
  • 雑誌名: BioMed Res Int 巻: 2013 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1155/2013/984041
  • 査読あり
• [雑誌論文] SORL1 Is Genetically Associated with Late-Onset Alzheimer’s Disease in Japanese, Koreans and Caucasians (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Koike A, Jun G, Kawarabayashi T, Shoji M,Arai H, Asada T, Harigaya Y, Ikeda M, Amari M, Ikeuchi T, St. George-Hyslop P,
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 4 ページ: e58618-e58618
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0058618
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経疾患治療の進歩2012年 認知症の治療の進歩 (2013)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 30 ページ: 392-396
• [雑誌論文] アルツハイマー病診断のバイオマーカー－最近の進歩－ 血液・CSF中のアミロイドタンパクとタウタンパクおよびリン酸化タウ (2013)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅 東海林幹夫
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 24 ページ: 119-124
• [雑誌論文] Sortilin is required for toxic action of Aβ oligomers (AβOs): Extracellular AβOs trigger apoptosis, and intraneuronal AβOs impair degradation pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Ayumi Takamura
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 91 号: 23-24 ページ: 1177-1186
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2012.04.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症の診断：アルツハイマー病(AD)を中心に AD診断におけるバイオマーカー (2012)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅 東海林幹夫
  • 雑誌名: Progress in Medicine 巻: 32 ページ: 2557-2562
• [雑誌論文] 認知症と臨床検査 認知症の病態 (2012)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅 東海林幹夫
  • 雑誌名: 臨床検査 巻: 56 ページ: 22-30
• [雑誌論文] 神経疾患治療の進歩2011年 認知症の治療の進歩 (2012)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 29 ページ: 375-379
• [学会発表] Aβ oligomerはlipid raftsでprionと結合して信号伝達系を障害する． (2014)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，中村琢洋，仲田崇，若佐谷保仁，中畑直子，東海林幹夫
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] アルツハイマー病発症にlipid raftsが関与する． (2014)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅
  • 学会等名: 第26回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [学会発表] 経口Aβワクチン療法によるアルツハイマー病治療法の開発． (2014)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅
  • 学会等名: 本神経学会九州地方会
  • 発表場所: 大分大学
  • 年月日: 2014-09-20
  • 招待講演
• [学会発表] Aβ oligomers and prion in lipid rafts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Nakata T, Wakasaya Y, Nakamura T, Nakahata N, Shoji M
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2014
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2014-07-12 – 2014-07-17
• [学会発表] Binding of Aβ oligomers and prion in lipid rafts of Alzheimer model mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Nakata T, Wakasaya Y, Matsubara E, Shoji M
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 吃逆にて発症したNMO spectrum disorderの3例。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 若佐谷保仁，仲田祟，瓦林毅，東海林幹夫、高橋利幸、松原悦朗
  • 学会等名: 第93回日本神経学会東北地方会
  • 発表場所: フォレスト仙台
• [学会発表] Accumulation of Aβ oligomers and prion and impaied signal transduction in lipid rafts. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Nakata T, Wakasaya Y, Nakahata N, Oono H, Matsubara E, Shoji M
  • 学会等名: Neuroscience 2013, the Society for Neuroscience, 43th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center (USA)
• [学会発表] アミロイドアンギオパチーの検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東海林幹夫，仲田崇，若佐谷保仁，中畑直子，瓦林毅
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2013
  • 発表場所: 梅田スカイビル（大阪）
• [学会発表] 飢餓状態により横紋筋融解症を繰り返した新規遺伝子以上を有するグルタル酸尿症II型の治療例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 仲田祟，若佐谷保仁，瓦林毅，松原悦朗，東海林幹夫，西野一三
  • 学会等名: 第92回日本神経学会東北地方会
  • 発表場所: ラ・プラス青い森（青森）
• [学会発表] 経口Aβワクチンによるアルツハイマー病治療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，仲田祟，若佐谷保仁，大野英人，中畑直子，松原悦朗，東海林幹夫
  • 学会等名: VSA-COG Japan 2013 第4回日本血管性認知障害研究会
  • 発表場所: 東京コンファレンスセンター
• [学会発表] アルツハイマー病モデルマウスにおけるアミロイドアンギオパチーの検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，仲田祟，若佐谷保仁，大野英人，中畑直子，松原悦朗，東海林幹夫
  • 学会等名: VSA-COG Japan 2013 第4回日本血管性認知障害研究会
  • 発表場所: 東京コンファレンスセンター
• [学会発表] Aβ重合体カスケード仮説の検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗，仲田祟，若佐谷保仁，大野英人，中畑直子，瓦林毅，東海林幹夫
  • 学会等名: VSA-COG Japan 2013 第4回日本血管性認知障害研究会
  • 発表場所: 東京コンファレンスセンター
• [学会発表] 弘前大学神経内科ものわすれ外来における認知症リハビリテーション (2013)
  • 著者名/発表者名: 中畑直子，仲田祟，若佐谷保仁，大野英人，瓦林毅，松原悦朗，東海林幹夫
  • 学会等名: VSA-COG Japan 2013 第4回日本血管性認知障害研究会
  • 発表場所: 東京コンファレンスセンター
• [学会発表] 経口AbetaワクチンはADモデルマウスの行動障害を改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，仲田祟，若佐谷保仁，松原悦朗，東海林幹夫
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際会議場
• [学会発表] Aß重合体はタウの上流で作用する (2013)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗，仲田祟，若佐谷保仁，瓦林毅，東海林幹夫
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際会議場
• [学会発表] もの忘れ外来における認知症リハビリテーションの現状と効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 仲田 崇, 瓦林 毅, 若佐谷保仁, 中畑直子, 松原悦朗, 東海林幹夫
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際会議場
• [学会発表] 経口AbetaワクチンはADモデルマウスの行動障害を改善する． (2013)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，仲田祟，若佐谷保仁，松原悦朗，東海林幹夫
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] Abeta oligomers in lipid rafts impair signal transduction pathways in transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Nakata T, Wakasaya Y, Matsubara E, Shoji M
  • 学会等名: Neuroscience 2012, the Society for Neuroscience, 42th Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans (アメリカ）
• [学会発表] Abeta oligomerはlipid raftsの信号伝達系を障害する． (2012)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，仲田祟，若佐谷保仁，松原悦朗，東海林幹夫
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] sortilinがAbeta;重合体の神経毒性発現を制御している． (2012)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗，瓦林毅，仲田崇，若佐谷保仁，東海林幹夫
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: つくば国際会議場 （茨城県）
• [学会発表] Abeta重合化がアルツハイマー病の脳脊髄液中で亢進している． (2012)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗，仲田崇, 中畑直子, 若佐谷保仁, 瓦林毅，東海林幹夫
  • 学会等名: 第29回日本老年医学会東北地方会
  • 発表場所: 弘前
• [備考] 業績集
  • URL: http://www.h-shinnai.jp/study02/
• [備考] 業績集 英文原著
  • URL: http://www.h-shinnai.jp/study02/
• [備考] 弘前大学大学院医学研究科 脳研 脳神経内科学講座
  • URL: http://www.h-shinnai.jp/