アストロサイト病変モデルにおける二次性脱髄機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24591247
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 三須 建郎 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00396491)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 神経免疫 / 脱髄 / アストロサイト / アクアポリン / 視神経脊髄炎 / アクアポリン4 / アクアポリン４ / 国際研究者交流(オーストリア）

研究成果の概要

視神経脊髄炎（NMO)は、主に中枢神経系のアストサイトに発現するアクアポリン４（AQP4)に対する自己抗体が関与する炎症性疾患である。アストロサイト傷害により脱髄を来すと考えられているが充分には分かっていないため、本研究ではAQP4抗体を用いて脳脊髄炎モデルを作成して検討を行った。
本研究で作成されたモデルは、再現性良くNMOに矛盾しないAQP4やアストロサイトの脱落を認め、脱髄は遅発性に生じることが明らかとなった。初期の血管中心性のアストロサイト病変は抗体の用量依存性に拡大傾向を示し、病変の拡大に伴い好中球の浸潤が確認され、脱髄の進展にはAQP4抗体のみではなく炎症の関与が重要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Editorial commentary: MOG-IgG serological status matters in paediatric ADEM (2015)
  • 著者名/発表者名: Misu T, Sato D, Nakashima I, Fujihara K
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 86 号: 3 ページ: 242-242
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-308723
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A case of pathology-proven neuromyelitis optica spectrum disorder with Sjögren syndrome manifesting aphasia and apraxia due to a localized cerebral white matter lesion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawada J, Orimoto R, Misu T, Katayama T, Aizawa H, Asanome A, Takahashi T, Saito T, Arei R, Kamada K, Miyokawa N, Takahashi T, Fujihara K, Hasebe N.
  • 雑誌名: Mult Scler 巻: 20 号: 10 ページ: 1413-6
  • DOI: 10.1177/1352458514540834
  • NAID: 120005511013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pain- prevalence, pathogenesis and therapy in neuromyelitis optica (2014)
  • 著者名/発表者名: Bradl M, Kanamori Y, Nakashima I, Misu T, Fujihara K, Lassmann H, Sandkuhler J
  • 雑誌名: Nat Rev Neurol 巻: 10 号: 9 ページ: 529-536
  • DOI: 10.1038/nrneurol.2014.129
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Audiological evidence of therapeutic effect of steroid treatment in neuromyelitis optica with hearing loss. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takanashi Y, Misu T, Oda K, Miyazaki H, Yahata I, Hidaka H, Fujihara K, Kawase T, Kobayashi T, Katori Y.
  • 雑誌名: J Clin Neurosci. 巻: 21 号: 12 ページ: 2249-2251
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2014.04.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid aquaporin-4 antibody levels in neuromyelitis optica attacks (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato DK, Callegaro D, MD, PhD2; Jorge FMdH, Nakashima I, Nishiyama S, Takahashi T, Simm RF, Apostolos-Pereira SL, Misu T, Steinman L, Aoki M, Fujihara K
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 76 号: 2 ページ: 305-309
  • DOI: 10.1002/ana.24208
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-N-methyl-aspartate receptor encephalitis with multiphasic demyelination (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Sato, DK, Misu T Kurosawa K, Nakashima I, Fujihara K, Aoki M
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 76 号: 3 ページ: 462-464
  • DOI: 10.1002/ana.24224
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aquaporin-4 antibody-positive myelitis initially biopsied due to suspected spinal cord tumors: diagnostic considerations (2014)
  • 著者名/発表者名: 3. Sato DK
  • 雑誌名: Mult Scler 巻: 20 号: 5 ページ: 621-626
  • DOI: 10.1177/1352458513505350
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pathology of an autoimmune astrocytopathy: lessons learned from neuromylitis optia (2014)
  • 著者名/発表者名: 15. Lucchinetti CF
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: 24 号: 1 ページ: 83-97
  • DOI: 10.1111/bpa.12099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinction between MOG antibody-positive and AQP4 antibody-positive NMO spectrum disorders (2014)
  • 著者名/発表者名: 5. Sato DK
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 号: 6 ページ: 474-481
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presence of sixdifferent lesion types suggests diverse mechanisms of tissue injury in neuromyelitis optica (2013)
  • 著者名/発表者名: Misu T, Hoftberger R, Fujihara K, Wimmer I, Takai Y, Nishiyama S, Nakashima I, Konno H, Bradl M, Garzuly F, Itoyama Y, Aoki M, Lassmann H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 125 号: 6 ページ: 815-827
  • DOI: 10.1007/s00401-013-1116-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aquaporin-4 antibody-positive cases beyond current diagnostic criteria for NMO spectrum disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato DK, Nakashima I, Takahashi T, Misu T, Waters P, Kuroda H, Nishiyama S, Suzuki C, Takai Y, Fujihara K, Itoyama Y, Aoki M.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 80 号: 24 ページ: 2210-2216
  • DOI: 10.1212/wnl.0b013e318296ea08
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Monoclonal Antibody Against the C-Terminal Region of Aquaporin-4 (2013)
  • 著者名/発表者名: 1. Ramadhanti J
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother 巻: 32 号: 4 ページ: 270-276
  • DOI: 10.1089/mab.2013.0007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrastriatal injection of interleukin-1 beta triggers the formation of neuromyelitis optica-like lesions in NMO-IgG seropositive rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitic M, Hochmeister S, Wimmer I, Bauer J, Misu T, Mader S, Reindl M, Fujihara K, Lassmann H, Bradl M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun. 巻: 1 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1186/2051-5960-1-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] T cell-activation in neuromyelitis optica lesions plays a role in their formation (2013)
  • 著者名/発表者名: 6. Pohl M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 1 号: 1 ページ: 85-85
  • DOI: 10.1186/2051-5960-1-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological study of subacute autoimmune encephalopathy with anti-AQP4 antibodies in a pregnant woman. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi H, Yabe I, Takai Y, Misu T, et al.
  • 雑誌名: Mult Scler 巻: 18 号: 5 ページ: 683-687
  • DOI: 10.1177/1352458511422928
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent hypogeusia in a patient with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi, N. Sugeno, N. Endo, K. Miura, E. Misu, T. Nakashima, I. Itoyama, Y.
  • 雑誌名: Journal of clinical neuroscience 巻: 19 号: 4 ページ: 604-605
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2011.06.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biomarkers in neuromyelitits optica (2012)
  • 著者名/発表者名: Misu T, Takahashi T, Nakashima I, Fujihara K
  • 雑誌名: Brain Nerve 巻: 64 ページ: 525-535
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic factors and disease course in 106 aquaporin-4 antibody-positive NMOSD patients from the United Kingdom and Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitley J
  • 雑誌名: Brain 巻: － 号: 6 ページ: 1834-1849
  • DOI: 10.1093/brain/aws109
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of recurrent encephalomyelitis associated with eosinophilia in CSF. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Sugeno N, Nishiyama S, Kaneko K, Misu T, et al.
  • 雑誌名: Rinsho Shinkeigaku 巻: 52 ページ: 571-575
  • NAID: 130004921058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutralizing antibodies are associated with a reduction of interferon-B efficacy during the treatement of Japanese multiple sclerosis patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato DK, Nakashima I, Fukazawa T, Shimizu Y, Tomizawa Y, Yokoyama K, Misu T, et al.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 228 ページ: 85-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increase of complement fragment C5a in cerebrospinal fluid during exacerbation of neuromyelitis optica (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuroda H
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 254 号: 1-2 ページ: 178-182
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.09.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two cases of lumbosacral myeloradiculitis with anti-aquaporin-4 antibody (2012)
  • 著者名/発表者名: Takai Y
  • 雑誌名: Neurology 巻: 79 号: 17 ページ: 1826-1828
  • DOI: 10.1212/wnl.0b013e3182703ff7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two cases of elderly-onset hereditary neuropath with liability to pressure palsy manifesting bilateral peroneal nerve palsies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi N, Suzuki N, Tateyama M, Takai Y, Misu T, et al.
  • 雑誌名: Case Rep Neurol 巻: 4 号: 3 ページ: 149-155
  • DOI: 10.1159/000342132
  • 査読あり
• [学会発表] 患者血清NMO-IgGを用いたNMOモデルラット作成の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒澤和大, 三須建郎, 高橋利幸, 中島一郎, 藤原一男, 青木正志
  • 学会等名: 日本神経免疫学会
  • 発表場所: 金沢歌劇座（金沢）
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-06
• [学会発表] グリア細胞から見たMS/NMO (2014)
  • 著者名/発表者名: 三須建郎
  • 学会等名: 日本神経免疫学会
  • 発表場所: 金沢歌劇座（金沢）
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] 患者血清NMO-IgGを用いたNMOモデルラット作成の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒澤和大, 三須建郎, 高橋利幸, 中島一郎, 藤原一男, 青木正志
  • 学会等名: 日本神経病理学会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] NMO病変の多様性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三須建郎
  • 学会等名: 日本神経病理学会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] アクアポリン4関連アストロサイトパチー病変とアクアポリン1の関係 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三須建郎、藤原一男、高井良樹、西山修平、中島一郎、今野秀彦、糸山泰人、青木正志、Lassmann Hans
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アクアポリン4関連アストロサイトパチー病変とアクアポリン1の関係 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三須建郎、藤原一男、高井良樹、西山修平、中島一郎、今野秀彦、糸山泰人、青木正志、Lassmann Hans
  • 学会等名: 日本神経病理学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Diverse mechanisms of tissue injury in neuromyelitis optica (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Misu, R. Höftberger, K. Fujihara, I. Wimmer, Y. Takai, S. Nishiyama, I. Nakashima, H. Konno, M. Bradl, F. Garzuly, Y. Itoyama, M. Aoki, H. Lassmann
  • 学会等名: ヨーロッパ多発性硬化症治療研究会（ECTRIMS)
  • 発表場所: コペンハーゲン、デンマーク
• [学会発表] MRI findings in optic neuritis of patients with NMO spectrum disorder versus multiple sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Kurosawa, T. Misu, S. Nishiyama, D. Sato, H. Kuroda, T. Takahashi, I. Nakashima, K. Fujihara, M. Aoki
  • 学会等名: ヨーロッパ多発性硬化症治療研究会（ECTRIMS)
  • 発表場所: コペンハーゲン、デンマーク
• [学会発表] A multicentric cross-sectional study of the usefulness of cerebrospinal fluid-glial fibrillary acidic protein (CSF-GFAP) in the diagnosis and prognosis of inflammatory demyelinating diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Nishiyama, T. Misu, Y. Simizu, K. Yokoyama, T. Kageyama, Y. Takai, R. Takano, T. Takahashi, J. Fujimori, S. Sato, I. Nakashima, Y. Itoyama, K. Fujihara, M. Aoki
  • 学会等名: ヨーロッパ多発性硬化症治療研究会（ECTRIMS)
  • 発表場所: コペンハーゲン、デンマーク
• [学会発表] Aquaporin-4 antibody-seropositive myelitis initially biopsied due to suspected spinal cord tumors: diagnostic considerations (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Misu, Douglas Kazutoshi Sato, Cristiane Franklin Rocha, Dagoberto Callegaro, Ichiro Nakashima, Masashi Aoki, Kazuo Fujihara, Marco Aurelio Lana-Peixoto
  • 学会等名: アジア多発性硬化症治療研究会（PACTRIMS)
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] A multicentric cross-sectional study of the usefulness of CSF-GFAP in the diagnosis and the prognosis of inflammatory demyelinating diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Nishiyama, T. Misu, Y. Simizu, K. Yokoyama, T. Kageyama, Y. Takai, R. Takano, T. Takahashi, J. Fujimori, S. Sato, I. Nakashima, Y. Itoyama, K. Fujihara, M. Aoki
  • 学会等名: アジア多発性硬化症治療研究会（PACTRIMS)
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] MRI Findings In Optic Neuritis: Of Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Versus Multiple Sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Kurosawa, T. Misu, S. Nishiyama, D. Sato, H. Kuroda, T. Takahashi, I. Nakashima, K. Fujihara, M. Aoki
  • 学会等名: アジア多発性硬化症治療研究会（PACTRIMS)
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] A Case of Neuromyelitis Optica With Hearing Loss -audiological evidence of therapeutic effect (2013)
  • 著者名/発表者名: Y Takanashi, T Misu, K Fujihara, T Kawase
  • 学会等名: アジア多発性硬化症治療研究会（PACTRIMS)
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 腫瘍様炎症性脱髄性疾患におけるアストロサイト破壊性病巣 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高井良樹、三須建郎、他
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ヒトアストロサイト一次培養細胞に対する視神経脊髄炎患者IgG・補体の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西山修平、三須建郎、他
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] NMOにおける非中枢神経系病変 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三須建郎、他
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] NMO急性期治療としてリツキシマブが有効であった1例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西山亜由美、西山修平、三須建郎、他
  • 学会等名: 日本神経免疫学会
  • 発表場所: 軽井沢
• [学会発表] 同心円状脱髄病巣を来したBalo病様中枢性炎症性脱髄性疾患の一生検例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高井良樹、三須建郎、他
  • 学会等名: 神経病理学会
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] Pathological features of Aquaporin-4 autoimmunity with cytotoxic edema: the lesson from neuromyelitis optica and related disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Misu T
  • 学会等名: ISBRA WorldCongress
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 視神経脊髄炎アストロサイト病変におけるClasmatodendrosisの意義
  • 著者名/発表者名: 三須建郎
  • 学会等名: 神経病理懇話会
  • 発表場所: 三重
• [学会発表] ＮＭＯから見えてきた脱髄疾患の 臨床病理学的特徴
  • 著者名/発表者名: 三須建郎
  • 学会等名: 第１０回 千葉MSフォーラム
  • 発表場所: 千葉
  • 招待講演
• [学会発表] 東北大学におけるAQP４抗体陰性NMOSD
  • 著者名/発表者名: 三須建郎、佐藤ダグラス、中島一郎、高橋利幸、藤原一男
  • 学会等名: 第１１回 MSワークショップ
  • 発表場所: 軽井沢
• [学会発表] Pathology of Neuromyelitis Optica
  • 著者名/発表者名: Misu T
  • 学会等名: SENDAI Conference
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 視神経脊髄炎(NMO)の免疫病態～細胞性免疫Up to date～
  • 著者名/発表者名: 三須建郎
  • 学会等名: 神経免疫学会モーニングセミナー
  • 発表場所: 軽井沢
  • 招待講演
• [図書] 多発性硬化症と視神経脊髄炎 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三須 建郎
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 多発性硬化症(MS)と視神経脊髄炎（NMO)の基礎と臨床 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三須建郎、藤原一男
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 最新アプローチ 多発性硬化症と視神経脊髄炎 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三須建郎
  • 出版者: 中山書店
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科 多発性硬化症治療学
  • URL: http://www.ms.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科 多発性硬化症治療学寄付講座
  • URL: http://www.ms.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科 神経内科
  • URL: http://www.neurol.med.tohoku.ac.jp/