アルツハイマー病の分子病態とミトコンドリア障害

• 研究課題/領域番号: 24591249
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 玉岡 晃 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50192183)
• 研究分担者: 詫間 浩 筑波大学, 医学医療系, 講師 (00326258) ; 冨所 康志 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80447250)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイドβ蛋白 / ミトコンドリア / 酸化ストレス / BACE1 / γ-secretase / アミロイド前駆体蛋白（APP） / APP

研究成果の概要

アミロイド前駆体蛋白（APP）を過剰発現する細胞を用いて、APP、BACE1、γ-secretase複合体の発現量を評価した。Swedish変異型のAPPを過剰発現するヒト神経芽細胞腫（SH-SY5Y）細胞を、細胞下分画法によりCrude mitochondria（CM）画分・Microsome(MS)画分に分離した．CM画分内のlysosomeをさらに分離するため，Iodixanol 密度勾配遠心分離を追加した。
精製ミトコンドリア画分内にはBACE1およびγ-secretase複合体が少ないことより、ミトコンドリア内でAPPからAβが産生されている可能性は低いと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Improvement of gait ability with a short-term intensive gait rehabilitation program using body weight support treadmill training in community dwelling chronic poststroke survivors (2015)
  • 著者名/発表者名: Takao T, Tanaka N, Iizuka N, Saitou H, Tamaoka A, Yanagi H
  • 雑誌名: Ｊ Ｐｈｙｓ Ｔｈｅｒ Ｓｃｉ 巻: 27 号: 1 ページ: 159-163
  • DOI: 10.1589/jpts.27.159
  • NAID: 130004835078
  • ISSN: 0915-5287, 2187-5626
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amyloid beta-protein and lipid rafts: focused on biogenesis and catabolism (2015)
  • 著者名/発表者名: Araki W, Tamaoka A
  • 雑誌名: Front Biosci (Landmark Ed) 巻: 20 ページ: 314-324
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease-associated mutations of TDP-43 promote turnover of the protein through the proteasomal pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Araki W., Minegishi S., Motoki K., Kume H., Hohjoh H., Araki YM., and Tamaoka A.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 巻: 50 号: 3 ページ: 1049-1058
  • DOI: 10.1007/s12035-014-8644-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of diphenylarsinic acid and its derivatives in human serum and cerebrospinal fluid (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Itoh Y, Iwasaki N, Shibata Y, Tamaoka A
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 431 ページ: 227-231
  • DOI: 10.1016/j.cca.2014.01.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] LC3, an autophagosome marker, is expressed on oligodendrocytes in Nasu-Hakola disease brains. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh J, Motohashi N, Kino Y, Ishida T, Yagishita S, Jinnai K, Arai N, Nakamagoe K, Tamaoka A, Saito Y, Arima K.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 9 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/1750-1172-9-68
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amelioration of acylcarnitine profile using bezafibrate and riboflavin in a case of adult-onset glutaric acidemia type 2 with novel mutations of the electron transfer flavoprotein dehydrogenase (ETFDH) gene (2014)
  • 著者名/発表者名: Shioya A, Takuma H, Yamaguchi S, Ishii A, Hiroki M, Fukuda T, Sugie H, Shigematsu Y, Tamaoka A
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 346(1-2) 号: 1-2 ページ: 350-352
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.08.040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sixth nerve palsy associated with obstruction in Dorello's canal, accompanied by nodular type muscular sarcoidosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Shioya A, Takuma H, Shiigai M, Ishii A, Tamaoka A
  • 雑誌名: J Neurol Sci pii: S0022-510X(14)00359-1. 巻: 343(1-2) 号: 1-2 ページ: 203-205
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.05.055
  • NAID: 120007136625
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glossopharyngeal nerve and vagus nerve palsies associated with influenza vaccination (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Kanazawa T, Tomidokoro Y, Tamaoka A
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 53(3) ページ: 259-261
  • NAID: 130003392628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustained efficacy of apomorphine in Japanese patients with advanced Parkinson's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori N, Nomoto M, 6500-004 Study Froup
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 巻: 20(8) 号: 8 ページ: 819-823
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2014.04.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered CpG methylation in sporadic Alzheimer's disease is associated with APP and MAPT dysregulation (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Iwata, K. Nagata, H. Hatsuta, H. Takuma, M. Bundo, K. Iwamoto, A. Tamaoka, S. Murayama, T. Saido and S. Tsuji
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 23 号: 3 ページ: 648-656
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt451
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CHC22 clathrin-GLUT4 transport pathway contributes to skeletal muscle regeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshino S, Sakamoto K, Vassilopoulos S, Camus SM, Griffin CA, Esk C, Torres JA, Ohkoshi N, Ishii A, Tamaoka A, Funke BH, Kucherlapati R, Margeta M, Rando TA, Brodsky FM
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(10) 号: 10 ページ: e77787-e77787
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0077787
  • 査読あり
• [雑誌論文] A unique mouse model for investigating the properties of amyotrophic lateral sclerosis-associated protein TDP-43, by in utero electroporation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu, M., Takuma, H., Yamashita, T., Okada, T., Keino-Masu, K., Ishii, K., Kwak, S., Masu, M., and Tamaoka, A.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 77 号: 4 ページ: 234-241
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.09.009
  • NAID: 120007130577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis from Guillain-Barré syndrome by quantitative determination of TDP-43 in cerebrospinal fluid (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Yamashita M, Tsuji H, Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Tamaoka A, Hasegawa M, Akiyama H
  • 雑誌名: Int J Neurosci 巻: 124(5) ページ: 344-349
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response to comment on "Drug screening for ALS using patient-specific induced pluripotent stem cells". (2013)
  • 著者名/発表者名: Egawa N, Kitaoka S, Tsukita K, Naitoh M, Takahashi K, Yamamoto T, Adachi F, Kondo T, Okita K, Asaka I, Aoi T, Watanabe A, Yamada Y, Morizane A, Takahashi J, Ayaki T, Ito H, Yoshikawa K, Yamawaki S, Suzuki S, Watanabe D, Hioki H, Kaneko T, Makioka K, Okamoto K, Takuma H, Tamaoka A, Hasegawa K, Nonaka T, Hasegawa
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: 5(188) 号: 188
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3005697
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Statins reduce amyloid β-peptide production by modulating amyloid precursor protein maturation and phosphorylation through a cholesterol-independent mechanism in cultured neurons (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosaka A, Araki W, Oda A, Tomidokoro Y, Tamaoka A
  • 雑誌名: Neurochem Res 巻: 38 号: 3 ページ: 589-600
  • DOI: 10.1007/s11064-012-0956-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction ofβ -amyloid accumulation by reticulon 3 in transgenic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Araki W, Oda A, Motoki K, Hattori K, Itoh M, Yuasa S, Konishi Y, Shin RW, Tamaoka A, Ogino K
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res 巻: 10 ページ: 135-142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis and biochemical classification of TDP-43 proteinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H
  • 雑誌名: Brain 巻: 135(11) 号: 11 ページ: 3380-91
  • DOI: 10.1093/brain/aws230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug screening for ALS using patient-specific induced pluripotent stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Egawa, N., Kitaoka, S., Tsukita, K., Naitoh, M., Takahashi, K., Yamamoto, T., Adachi, F., Kondo, T., Okita, K., Asaka, I., Aoi, T., Watanabe, A., Yamada, Y., Morizane, A., Takahashi, J., Ayaki, T., Ito, H., Yoshikawa, K., Yamawaki, S., Suzuki, S., Watanabe, D., Hioki, H., Kaneko, T., Makioka, K., Okamoto, K., Takuma, H., Tamaoka, A., Hasegawa, K., Nonaka, T., Hasegawa, M., Kawata, A., Yoshida, M., Nakahata, T., Takahashi, R., Marchetto, M. C. N., Gage, F. H., Yamanaka, S., and Inoue, H
  • 雑誌名: Sci. Transl. Med. 巻: 4 号: 145 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3004052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal β-amyloid generation is independent of lipid raft association of β-secretase BACE1: Analysis with a palmitoylation-deficient mutant (2012)
  • 著者名/発表者名: Motoki K, Kume H, Oda A, Tamaoka A, Hosaka A, Kametani F, Araki W
  • 雑誌名: Brain and Behavior 巻: 2 号: 3 ページ: 270-282
  • DOI: 10.1002/brb3.52
  • 査読あり
• [学会発表] TDP-43 aggregation produced by In utero electroporation and its properties in the mouse motor neurons
  • 著者名/発表者名: M. AKAMATSU, H. TAKUMA, T. YAMASHITA, T. OKADA, K. ISHII, K. KEINO-MASU, S. KWAK, M. MASU, A. TAMAOKA
  • 学会等名: Society for Neuroscience 43th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center, USA