脊髄小脳失調症３１型における異常ＲＮＡ分子標的同定

• 研究課題/領域番号: 24591252
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 石川 欽也 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 教授 (30313240)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2012年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 遺伝子 / 脳 / 神経疾患 / ＲＮＡ / 脊髄小脳変性症 / ゲノム / マイクロアレー / 病態 / RNA

研究成果の概要

本研究では日本人特有の疾患である脊髄小脳失調症31型(SCA31)患者脳と自作モデルマウス脳で病態を解析した。初年度に自作モデルマウスで患者脳と同様のRNA異常構造物を認め、第2年度では、患者脳で対照脳よりも上昇・低下する遺伝子を複数同定した。これらは、他の脊髄小脳変性症の原因遺伝子にもなることが知られているものも含まれており、SCA31の病態には他の脊髄小脳変性症とある程度共通する機序がある可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mutation in ELOVL4 leading to spinocerebellar ataxia with the hot cross bun sign but lacking erythrokeratodermia: a broadened spectrum of SCA34. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K, Doi H, Mitsui J, Sato N, Iikuni Y, Majima T, Yamane K, Irioka T, Ishiura H, Doi K, Morishita S, Higashi M, Sekiguchi T, Koyama K, Ueda N, Miura Y, Miyatake S, Matsumoto N, Yokota T, Tanaka F, Tsuji S, Mizusawa H, Ishikawa K.
  • 雑誌名: JAMA Neurology 巻: 6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Variants associated with Gaucher disease in multiple system atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsui J, Matsukawa T, Sasaki H, Yabe I, Nakahara Y, Momose Y, Takahashi Y, Hara K, Kakita A, Yamada M, Takahashi H, Onodera O, Nishizawa M, Watanabe H, Nakashima K, Ito H, Izumi Y, Kaji R, Kato T, Tsuji S, et al.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 2 号: 4 ページ: 417-426
  • DOI: 10.1002/acn3.185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative evaluation of human cerebellum-dependent motor learning through prism adaptation of hand-reaching movement. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Honda T, Matsumura K, Nakao M, Soga K, Katano K, Yokota T, Mizusawa H, Nagao S, Ishikawa K
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10(3) 号: 3 ページ: e0119376-e0119376
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119376
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rare frequency of downbeat positioning nystagmus in spinocerebellar ataxia type 31. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe I, Matsushima M, Yoshida K, Ishikawa K, Shirai S, Takahashi I, Sasaki H.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: Mar 15;350(1-2) 号: 1-2 ページ: 90-92
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.12.042
  • NAID: 120005722547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CADASIL with a novel NOTCH3 mutation (Cys478Tyr). (2015)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K, Irioka T, Ishikawa K, Mizusawa H
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: Mar;24(3) 号: 3 ページ: e61-e62
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.11.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia type 36 exists in diverse populations and can be caused by a short hexanucleotide GGCCTG repeat expansion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Obayashi M, Stevanin G, Synofzik M, Monin ML, Duyckaerts C, Sato N, Streichenberger N, Vighetto A, Desestret V, Tesson C, Wichmann HE, Illig T, Huttenlocher J, Kita Y, Izumi Y, Mizusawa H, Schoels L, Klopstock T, Brice A, Ishikawa K, Duerr A
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: Dec 4 号: 9 ページ: 986-995
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-309153
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Relocation of p25α/tubulin polymerization promoting protein from the nucleus to the perinuclear cytoplasm in the oligodendroglia of sporadic and COQ2 mutant multiple system atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ota K, Obayashi M, Ozaki K, Ichinose S, Kakita A, Tada M, Takahashi H, Ando N, Eishi Y, Mizusawa H, Ishikawa K.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: Sep 11;2 号: 1 ページ: 136-136
  • DOI: 10.1186/s40478-014-0136-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita C, Tomiyama H, Funayama M, Inamizu S, Ando M, Li Y, Yoshino H, Araki T, Ichikawa T, Ehara Y, Ishikawa K, Mizusawa H, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 35 号: 7 ページ: 1779.e17-1779.e21
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal RNA structures (RNA foci) containing a penta-nucleotide repeat (UGGAA)n in the Purkinje cell nucleus is associated with spinocerebellar ataxia type 31 pathogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Niimi Y, Takahashi M, Sugawara E, Umeda S, Obayashi M, Sato N, Ishiguro T, Higashi M, Eishi Y, Mizusawa H, Ishikawa K.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 33(6) 号: 6 ページ: 600-611
  • DOI: 10.1111/neup.12032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic location of α1A voltage-gated calcium channel C-terminal fragment (Cav2.1-CTF) aggregate is sufficient to cause cell death. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Obayashi M, Ishiguro T, Sato N, Niimi Y, Ozaki K, Mogushi K, Mahmut Y, Tanaka H, Tsuruta F, Dolmetsch R, Yamada M, Takahashi H, Kato T, Mori O, Eishi Y, Mizusawa H, Ishikawa K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(3) 号: 3 ページ: e50121-e50121
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0050121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Purkinje cell degeneration in a knockin mouse model reveals lysosomal involvement in the pathogenesis of SCA6. (2012)
  • 著者名/発表者名: Unno, T., Wakamori, M., Koike, M., Uchiyama, Y., Ishikawa, K., Kubota, H., Yoshida, T., Sasakawa, H., Peters, C., Mizusawa, H. and Watase K
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 109(43) 号: 43 ページ: 17693-17698
  • DOI: 10.1073/pnas.1212786109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA expression and presence of BDNF-immunoreactive granules in the spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) cerebellum (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Ishikawa K, Sato N, Obayashi M, Niimi Y, Ishiguro T, Yamada M, Toyoshima Y, Takahashi H, Kato T, Takao M, Murayama M, Mori O, Eishi Y, Mizusawa H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 593-603
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2012.01302.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of inositol 1,4,5-triphosphate receptor type 1 gene (ITPR1) deletion, the mutation for spinocerebellar ataxia type 15 (SCA15), in Japan screened by gene dosage (2012)
  • 著者名/発表者名: Obayashi M, Ishikawa K, Izumi Y, Takahashi M, Niimi Y, Sato N, Onodera O, Kaji R, Nishizawa M, Mizusawa H
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 57(3) 号: 3 ページ: 202-206
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.5
  • 査読あり
• [学会発表] Establishment of a novel system to apply cerebellar motor learning in clinics (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinya Ishikawa, Yuji Hashimoto, Takeru Honda, Soichi Nagao, and Hidehiro Mizusawa
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Cerebellum
  • 発表場所: New London, NH, USA
• [学会発表] A BAC transgenic mouse model of spinocerebellar ataxia type 31 (SCA31) exhibits RNA foci in Purkinje cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Ishikawa K, Niimi Y, Mizusawa H.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting, The American Academy of Neurology.
  • 発表場所: San Diego Convention Center
• [学会発表] RNA mediated cell death is important in a cultured cell model of spinicerebellar ataxia type 31. (2012)
  • 著者名/発表者名: Niimi Y, Ishikawa K, Sato N, Mizusawa H.
  • 学会等名: The 2nd International Conference of Neural Tissue and Cell Culture.
  • 発表場所: 東京医科歯科大学
• [学会発表] A non-coding penta-nucleotide (UGGAA)n is essential for SCA31 pathogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K.
  • 学会等名: The 7th International Conference on Unstable Microsatellite and Human Disease.
  • 発表場所: Ste.Odile, France.
  • 招待講演
• [図書] XV.小脳の障害と運動失調．1．小脳の解剖と機能．In: 橋本信夫監修、三國信啓、深谷 親編集，「脳神経外科プラックティス. 3.脳神経外科医のための脳機能と局在診断」文光堂. 278-282，2014． 87. (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也．
  • 出版者: 文光堂
• [図書] XV.小脳の障害と運動失調．2．小脳機能障害の分類．In: 橋本信夫監修、三國信啓、深谷 親編集，「脳神経外科プラックティス. 3.脳神経外科医のための脳機能と局在診断」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也．
  • 出版者: 文光堂
• [図書] XV.小脳の障害と運動失調．3．小脳機能障害の評価．In: 橋本信夫監修、三國信啓、深谷 親編集，「脳神経外科プラックティス. 3.脳神経外科医のための脳機能と局在診断」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也．
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 「神経・精神疾患診療マニュアル」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也，水澤英洋．
  • 出版者: 日本医師会雑誌.
• [図書] 「小脳と運動失調． 小脳はなにをしているのか」アクチュアル 脳・神経疾患の臨床． (2013)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也，水澤英洋．
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 脊髄小脳変性症の治療．薬物治療を中心に．In: 辻 省次 総編集、西澤正豊 専門編集,「小脳と運動失調． 小脳はなにをしているのか」アクチュアル 脳・神経疾患の臨床． (2013)
  • 著者名/発表者名: 石川欽也，水澤英洋.
  • 出版者: 中山書店
• [産業財産権] ALSの原因タンパク毒性を軽減する核酸 (2014)
  • 発明者名: 石川欽也、水澤英洋、永井義隆、横田隆徳、石黒太郎、他2名
  • 権利者名: 石川欽也、水澤英洋、永井義隆、横田隆徳、石黒太郎、他2名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-12-02
• [産業財産権] 脊髄小脳失調症３１型（SCA31）治療剤 (2014)
  • 発明者名: 石川欽也、水澤英洋、永井義隆、石黒太郎、佐藤 望、和田圭司
  • 権利者名: 石川欽也、水澤英洋、永井義隆、石黒太郎、佐藤 望、和田圭司
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-12-02