ＴＤＰ－４３コンディショナルノックアウトマウスを用いたＡＬＳ／ＦＴＤの病態解明

• 研究課題/領域番号: 24591258
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 竹内 英之 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (30362213)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: TDP-43 / 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉型認知症 / 神経変性 / ノックアウトマウス / 脳神経疾患 / コンディショナルノックアウトマウス

研究成果の概要

FTD/ALSの原因タンパクTDP-43による神経変性の機序解明のため、神経特異的かつタモキシフェン誘導性TDP-43コンディショナルノックアウトマウスを作出し、その表現型を解析した。マウスの週齢に関わらず、TDP-43のノックアウト後、約2週間から運動異常が顕在化し、次いで認知機能の低下を認め、約５週間で衰弱死した。病理学的には海馬、脊髄の神経細胞脱落と高度のグリオーシスを認めた。以上から、TDP-43のloss-of-functionがTDP-43による神経変性の一機序を担うと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Interleukin-19 Acts as a Negative Autocrine Regulator of Activated Microglia (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Horiuchi, Bijay Parajuli, Yue Wang, Yasu-Taka Azuma, Tetsuya Mizuno, Hideyuki Takeuchi, Akio Suzumura
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 号: 3 ページ: e0118640-e0118640
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118640
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gap junctions and hemichannels composed of connexins: potential therapeutic targets for neurodegenerative diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Takeuchi, Akio Suzumura
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 8 ページ: 189-189
  • DOI: 10.3389/fncel.2014.00189
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sirtuin 1 attenuates oxidative stress via upregulation of superoxide dismutase 2 and catalase in astrocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Yi Cheng, Hideyuki Takeuchi, Yoshifumi Sonobe, Shijie Jin, Yue Wang, Hiroshi Horiuchi, Bijay Parajuli, Jun Kawanokuchi, Tetsuya Mizuno, Akio Suzumura
  • 雑誌名: Journal of neuroimmunology 巻: 269(1-2) 号: 1-2 ページ: 38-43
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2014.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Minocycline selectively inhibits M1 polarization of microglia (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuyoshi Kobayashi
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 4 号: 3 ページ: e525-e525
  • DOI: 10.1038/cddis.2013.54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fingolimod phosphate promotes the neuroprotective effects of microglia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Noda, Hideyuki Takeuchi, Tetsuya Mizuno, Akio Suzumura
  • 雑誌名: Journal of neuroimmunology 巻: 256(1-2) 号: 1-2 ページ: 13-18
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] GM-CSF increases LPS-induced production of proinflammatory mediators via upregulation of TLR4 and CD14 in murine microglia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bijay Parajuli, Yoshifumi Sonobe, Jun Kawanokuchi, Yukiko Doi, Mariko Noda, Hideyuki Takeuchi, Tetsuya Mizuno, Akio Suzumura
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 268-268
  • DOI: 10.1186/1742-2094-9-268
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β induced by interleukin-34-stimulated microglia regulates microglial proliferation and attenuates oligomeric amyloid β neurotoxicity (2012)
  • 著者名/発表者名: Ma D, Doi Y, Jin S, Li E, Sonobe Y, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 529(1) 号: 1 ページ: 86-91
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.08.071
  • 査読あり
• [雑誌論文] The neuroprotective effects of milk fat globule-EGF factor 8 against oligomeric amyloid β toxicity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Li E, Noda M, Doi Y, Parajuli B, Kawanokuchi J, Sonobe Y, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A.
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 9 号: 1 ページ: 148-148
  • DOI: 10.1186/1742-2094-9-148
  • 査読あり
• [学会発表] 薬剤誘導性神経特異的TDP-43ノックアウトマウスはFTLD/ALSの表現型を呈する (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内英之
  • 学会等名: 第55回日本神経学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-25
• [学会発表] Ablation of neuronal TDP-43 develops FTLD/ALS phenotypes in mice.
  • 著者名/発表者名: 3. TAKEUCHI Hideyuki, HORIUCHI Hiroshi, MIZOGUCHI Hiroyuki, SUZUMURA Akio, KWONG Linda, TROJANOWSKI John, LEE Virginia
  • 学会等名: Neuroscience2013, Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [産業財産権] グリチルレチン酸誘導体及びその利用 (2014)
  • 発明者名: 竹内英之、錫村明生
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-11-20
  • 外国