ドーパミン神経特異的なαシヌクレイン修飾と新規パーキンソン病治療ターゲット

• 研究課題/領域番号: 24591262
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 中曽 一裕 鳥取大学, 医学部, 准教授 (30379648)
• 連携研究者: 松浦 達也 鳥取大学, 医学部, 教授 (00199746)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: パーキンソン病 / α-synuclein / ドパミン / カテコールアミン / メチオニン / α-シヌクレイン / 酸化修飾 / 翻訳後修飾 / ドーパミン

研究成果の概要

パーキンソン病はドパミン(DA)神経死を来す神経変性疾患である．しかし，なぜDA神経に病態が生じるのかよく分かっていない．我々はDAとαシヌクレイン（asyn）の相互作用と細胞毒性について検討した．TetOFFシステムを用い，PC12細胞でasyn発現細胞（変異体を含む）を確立した．asynの発現は細胞脆弱性をもたらしたが，チロシン水酸化酵素阻害をすると脆弱性が抑制されたことから，asyn毒性はDA代謝と関係があると考えられた．さらにasynにはDA存在下にてMet酸化修飾があること，その主要ターゲットとして127番Metが重要と考えられ，周辺アミノ酸配列はこの修飾を促進していると考えられた．

研究成果

• [雑誌論文] Depletion of p62 reduces nuclear inclusions and paradoxically ameliorates disease phenotypes in Huntington's model mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa M, Matsumoto G, Kino Y, Okuno M, Kurosawa-Yamada M, Washizu C, Taniguchi H, Nakaso K, Yanagawa T, Warabi E, Shimogori T, Sakurai T, Hattori N, Nukina N.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 24 ページ: 1092-1105
  • 査読あり
• [雑誌論文] The estrogen receptor β-PI3K/Akt pathway mediates the cytoprotective effects of tocotrienol in a cellular Parkinson's disease model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakaso K, Tajima N, Horikoshi Y, Nakasone M, Hanaki T, Kamizaki K, Matsura T
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta (Mol Basis od Dis) 巻: 1842 ページ: 1303-1312
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The estrogen receptorβ-PI3K/Akt pathway mediates the cytoprotective effects of tocotrienol in a cellular Parkinson's disease model (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakaso K, Tajima N, Horikoshi Y, Nakasone M, Hanaki T, Kamizaki K, Matsura T
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: S0925-4439(14) 号: 9 ページ: 95-97
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2014.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of p62/Sequestosome 1 causes hyperphagia due to leptin resistance in the brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Warabi E, Matsuki T, Yanagawa T, Okada K, Uwayama J, Ikeda A, Nakaso K, Kirii K, Noguchi N, Bukawa H, Siow R, Mann G, Shoda J, Ishii T, and Sakurai T．
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 33 号: 37 ページ: 14767-14777
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2954-12.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine-mediated oxidation of methionine 127 in α-synuclein causes cytotoxicity and oligomerization of α-synuclein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaso K, Tajima N, Ito S, Teraoka M, Yamashita A, Horikoshi Y, Kikuchi D, Mochida S, Nakashima K and Matsura T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8 号: 2 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoprotective effect of chlorogenic acid against α-synuclein-related toxicity in catecholaminergic PC12 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Teraoka M, Nakaso K, Kusumoto C, Katano S, Tajima N, Yamashita A, Zushi T, Ito S and Matsura T
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 51 号: 2 ページ: 122-127
  • DOI: 10.3164/jcbn.D-11-00030
  • NAID: 130004879304
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [学会発表] opamine-mediated oxidation of methionine 127 in alpha-synuclein causes cytotoxicity and oligomerization of alpha-synuclein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Nakaso, Naoko Tajima, Yosuke Horikoshi, Satoru Ito, Tatsuya Matsura
  • 学会等名: SfN 44th Annual Meeting Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington DC （米国）
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] ドパミン依存的なアルファシヌクレイン127番メチオニン残基の酸化修飾は神経毒性の原因となる (2014)
  • 著者名/発表者名: 中曽一裕，田島奈緒子，堀越洋輔，伊藤悟，松浦達也
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] パーキンソン病分子病態におけるαシヌクレイン酸化修飾と防御因子としてのメチオニンスルホキシド還元酵素 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中曽一裕，田島奈緒子，堀越洋輔，松浦達也
  • 学会等名: 第67回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 同志社大学良心館（京都市）
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-05
• [学会発表] Dopamine-mediated oxidation of methionine 127 in alpha-synuclein causes cytotoxicity and oligomerization of alpha-synuclein (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Nakaso, Naoko Tajima, Yosuke Horikoshi, Tatsuya Matsura
  • 学会等名: SFRRI2014
  • 発表場所: Kyoto（Kyoto International Conference Center)
• [学会発表] パーキンソン病関連分子α-シヌクレインのメチオニン酸化修飾と細胞毒性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中曽一裕，田島奈緒子，堀越洋輔，松浦達也
  • 学会等名: 第66回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋（ウインク愛知）
• [学会発表] カテコールアミン酸化産物によるαシヌクレインのメチオニン酸化修飾とパーキンソン病の分子病態． (2012)
  • 著者名/発表者名: 中曽一裕，田島奈緒子，寺岡麻梨，山下敦，松浦達也
  • 学会等名: 第65回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 徳島県郷土文化会館（徳島）