小胞体ストレスに着目した筋萎縮性側索硬化症の治療法開発

• 研究課題/領域番号: 24591269
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 山下 賢 熊本大学, 生命科学研究部, 准教授 (20457592)
• 連携研究者: 江良 択実 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00273706)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / iPS細胞 / 遠位型ミオパチー / 小胞体ストレス / 運動ニューロン

研究成果の概要

我々は弧発性および家族性ALS患者（SOD1変異、FUS変異、MATR3変異）について、患者由来iPS細胞を樹立した。これらのiPS細胞を用いて、運動ニューロンに分化誘導し、とくに小胞体ストレスの関与について検討した。今回の検討では、小胞体シャペロン、小胞体ストレス関連転写因子、アポトーシス分子の一部は変異型FUS発現細胞で発現が亢進していたものの、すべての変異に共通して変化した分子は一部で有り、再現性の確認が不可欠である。疾患iPS細胞作成に当たってのクローンごとの特性、あるいは運動ニューロンへの分化条件などiPS細胞を用いた実験ならではの限界についても考慮する必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Clinicopathological features of the first Asian family having vocal cord and pharyngeal weakness with distal myopathy due to a MATR3 mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Mori A, Nishida Y, Kurisaki R, Tawara N, Nishikami T, Misumi Y, Ueyama H, Imamura S, Higuchi Y, Hashiguchi A, Higuchi I, Morishita S, Yoshimura J, Uchino M, Takashima H, Tsuji S, Ando Y.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: 41 号: 3 ページ: 391-398
  • DOI: 10.1111/nan.12179
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reply to comments on 'gait disturbance due to foot drop is refractory to treatment in nonsystemic vasculitic neuropathy'. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirahara T, Yamashita S, Misumi Y, Kawakami K, Hori H, Honda S, Watanabe M, Ikeda T, Yamashita T, Maeda Y, Ando Y.
  • 雑誌名: Eur Neurol 巻: 73 号: 1-2 ページ: 80-80
  • DOI: 10.1159/000368225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin-integrin α(v)β(3) axis is crucial for 5-fluorouracil resistance in oral squamous cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Shinriki S, Jono H, Ueda M, Nagata M, Guo J, Hayashi M, Yoshida R, Ota T, Ota K, Kawahara K, Nakagawa Y, Yamashita S, Nakayama H, Hiraki A, Shinohara M, Ando Y.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 589 号: 2 ページ: 231-239
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2014.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intrinsic TGF-β2-triggered SDF-1-CXCR4 signaling axis is crucial for drug resistance and a slow-cycling state in bone marrow-disseminated tumor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Shinriki S, Jono H, Guo J, Ueda M, Hayashi M, Yamashita S, Zijlstra A, Nakayama H, Hiraki A, Shinohara M, Ando Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 1008-1019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gait Disturbance due to Foot Drop Is Refractory to Treatment in Nonsystemic Vasculitic Neuropathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirahara T, Yamashita S, Misumi Y, Kawakami K, Hori H, Honda S, Watanabe M, Ikeda T, Yamashita T, Maeda Y, Ando Y
  • 雑誌名: Eur Neurol 巻: 71 号: 3-4 ページ: 180-186
  • DOI: 10.1159/000355531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia suppresses cylindromatosis (CYLD) expression to promote inflammation in glioblastoma: possible link to acquired resistance to anti-VEGF therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Guo J, Shinriki S, Su Y, Nakamura T, Hayashi M, Tsuda Y, Murakami Y, Tasaki M, Hide T, Takezaki T, Kuratsu J, Yamashita S, Ueda M, Li JD, Ando Y, Jono H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 6353-6364
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decision making of amyotrophic lateral sclerosis patients on noninvasive ventilation to receive tracheostomy positive pressure ventilation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurisaki R, Yamashita S, Sakamoto T, Maruyoshi N, Uekawa K, Uchino M, Ando Y.
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 巻: 125 ページ: 28-31
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2014.07.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of Japanese patients with inclusion body myositis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hori H, Yamashita S, Tawara N, Hirahara T, Kawakami K, Nishikami T, Maeda Y, Ando Y.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 346 号: 1-2 ページ: 133-137
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.08.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Concomitant accumulation of α-synuclein and TDP-43 in a patient with corticobasal degeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Sakashita N, Yamashita T, Tawara N, Tasaki M, Kawakami K, Komohara Y, Fujiwara Y, Kamikawa M, Nakagawa T, Hirano T, Maeda Y, Hasegawa M, Takeya M, Ando Y
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 261 号: 11 ページ: 2209-2217
  • DOI: 10.1007/s00415-014-7491-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drastic therapy for listerial brain abscess involving combined hyperbaric oxygen therapy and antimicrobial agents. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara K, Yamashita S, Ideo K, Shindo S, Suga T, Ueda A, Honda S, Hirahara T, Watanabe M, Yamashita T, Maeda Y, Yonemochi Y, Takita T, Ando Y.
  • 雑誌名: J Clin Neurol 巻: 10 号: 4 ページ: 358-62
  • DOI: 10.3988/jcn.2014.10.4.358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New type of Sendai virus vector provides transgene-free iPS cells derived from chimpanzee blood. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujie Y, Fusaki N, Katayama T, Hamasaki M, Soejima Y, Soga M, Ban H, Hasegawa M, Yamashita S, Kimura S, Suzuki S, Matsuzawa T, Akari H, Era T
  • 雑誌名: PloS one 巻: 9 号: 12 ページ: 113052-113052
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0113052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stromal Expression of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Correlates with Poor Differentiation and Adverse Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinriki S., Jono H., Ueda M., Obayashi K., Nakamura T., Ota K., Ota T., Sueyoshi T., Guo J., Hayashi M., Hiraki A., Nakayama H., Yamashita S., Shinohara M., & Ando Y.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 64 号: 3 ページ: 353-364
  • DOI: 10.1111/his.12293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of CYLD downregulation in breast cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Jono H, Shinriki S, Nakamura T, Guo J, Sueta A, Tomiguchi M, Fujiwara S, Yamamoto-Ibusuki M, Murakami K, Yamashita S, Yamamoto Y, Li JD, Iwase H, Ando Y.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat. 巻: 143 号: 3 ページ: 447-457
  • DOI: 10.1007/s10549-013-2824-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple system atrophy in a patient with primary ciliary dyskinesia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H., Yamashita S., Suga T., Kimura E., Maeda Y., Hirano T., & Uchino M.
  • 雑誌名: Neurol Asia 巻: 18 ページ: 101-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bilateral basal ganglia lesions as initial manifestation of CNS invasion in adult T-cell leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Y, Yamashita S, Honda S, Nakajima M, Ueda A, Hirahara T, Yamashita T, Maeda Y, Hirano T, Ando Y
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 327(1-2) 号: 1-2 ページ: 63-4
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.01.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscle biopsy findings predictive of malignancy in rare infiltrative dermatomyositis (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchino M, Yamashita S, Uchino K, Mori A, Hara A, Suga T, Hirahara T, Koide T, Kimura E, Yamashita T, Ueda A, Kurisaki R, Suzuki J, Honda S, Maeda Y, Hirano T, Ando Y
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 巻: 115(5) 号: 5 ページ: 603-6
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2012.07.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optineurin is potentially associated with TDP-43 and involved in the pathogenesis of inclusion body myositis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S., Kimura E., Tawara N., Sakaguchi H., Nakama T., Maeda Y., Hirano T., Uchino M., & Ando Y.
  • 雑誌名: Neuropathol. Appl. Neurobiol. 巻: 39 号: 4 ページ: 406-416
  • DOI: 10.1111/j.1365-2990.2012.01297.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient and reproducible myogenic differentiation from human iPS cells: prospects for modeling Miyoshi Myopathy in vitro. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, A., et al
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(4) 号: 4 ページ: e61540-e61540
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0061540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heatstroke in patients with Parkinson's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamashita
  • 雑誌名: Neurological Sciences 巻: 33 号: 3 ページ: 685-687
  • DOI: 10.1007/s10072-011-0842-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significant CMAP decrement by repetitive nerve stimulation is more frequent in median than ulnar nerves of patients with amyotrophic lateral sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamashita, Hideya Sakaguchi, Akira Mori
  • 雑誌名: Muscle Nerve 巻: 45 号: 3 ページ: 426-428
  • DOI: 10.1002/mus.22301
  • NAID: 120005123115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcome of polymyositis treated with high single-dose alternate-day prednisolone therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Makoto Uchino
  • 雑誌名: European Neurology 巻: 68 号: 2 ページ: 117-121
  • DOI: 10.1159/000338474
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myasthenic crisis patients who require intensive care unit management (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideya Sakaguchi
  • 雑誌名: Muscle and Nerve 巻: 46 号: 3 ページ: 440-442
  • DOI: 10.1002/mus.23445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sporadic juvenile amyotrophic lateral sclerosis caused by mutant FUS/TLS : possible association of mental retardation with this mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamashita, Akira Mori, Hideya Sakaguchi
  • 雑誌名: Journal of Neurplogy 巻: 259 号: 6 ページ: 1039-1044
  • DOI: 10.1007/s00415-011-6292-6
  • 査読あり
• [学会発表] Analyses of the pathogenesis in muscle-specific wild-type TDP-43 transgenic mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamashita, Kensuke Kawakami, Tomo Nishikami, Nozomu Tawara, Yasushi Maeda, Yukio Ando.
  • 学会等名: 19th International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: Langenbeck-Virchow-Haus, Berlin, Germany
  • 年月日: 2014-10-08
• [学会発表] Cytoplasmic 5’-nucleotidase 1A are aggregated in type 2 fiber in sporadic inclusion body myositis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Tawara, Satoshi Yamashita, Tomo Nishikami, Kensuke Kawakami, Akie Tawara, Hiroko Hori, Tomoo Hirahara, Yasushi Maeda, Yukio Ando.
  • 学会等名: 19th International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: Langenbeck-Virchow-Haus, Berlin, Germany
  • 年月日: 2014-10-08
• [学会発表] The first Asian family having vocal cord and pharyngeal weakness with distal myopathy due to a MATR3 mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomo Nishikami, Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Akira Mori, Hiroko Hori, Tomoo Hirahara, Yasushi Maeda, Yukio Ando.
  • 学会等名: 19th International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: Langenbeck-Virchow-Haus, Berlin, Germany
  • 年月日: 2014-10-08
• [学会発表] 診断から18年間経過観察しえた大脳皮質基底核変性症の剖検例-αシヌクレインとTDP-43、タウ蛋白の局在について-. (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下 賢、坂下直実、山下太郎、植田明彦、田崎雅義、川上賢祐、菰原義弘、藤原章雄、上川将史、中川雄伸、前田 寧、長谷川成人、竹屋元裕、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第55回日本神経病理学会総会
  • 発表場所: 学術総合センター、東京、日本
  • 年月日: 2014-06-06
• [学会発表] アジア初の声帯および咽頭麻痺を伴う遠位型ミオパチー（MPD2/ VCPDM）の1家系2症例に関する多角的検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: 西上 朋、山下 賢、俵 望、森 麗、西田泰斗、内野克尚、永利聡仁、栗﨑玲一、中西俊人、堀 寛子、平原智雄、渡邉聖樹、上山秀嗣、山下太郎、前田寧、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡、日本
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] 孤発性封入体筋炎の自己抗原NT5C1Aはタイプ２線維に凝集している. (2014)
  • 著者名/発表者名: 俵 望, 山下 賢, 西上 朋, 川上 賢祐, 前田 寧, 安東 由喜雄.
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡、日本
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] 封入体筋炎におけるCylindromatosis蛋白発現の検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: 山元雅典、俵 望、山下 賢、児玉美里、中村ひとみ、西上 朋、川上賢祐、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡、日本
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] 筋特異的なTDP-43発現によるIBMモデルマウス作製と病態解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下 賢，川上賢祐, 西上 朋, 俵 望, 安東由喜雄.
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡、日本
  • 年月日: 2014-05-22
• [学会発表] DCTN1遺伝子多型を有し、異なる神経症候を呈した1家系母子例. (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙松孝太郎，山下賢，岩田有生，進藤誠悟，三隅洋平，山下太郎，安東由喜雄.
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡、日本
  • 年月日: 2014-05-22
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症（ALS）診断における反復刺激試験の有用性の検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 麗、山下 賢、堀 寛子、俵 明恵、中原 圭一、高松 孝太郎、三隅 洋平、安東 由喜雄.
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡、日本
  • 年月日: 2014-05-21
• [学会発表] Involvement of optineurin as well as TDP-43 in the pathogenesis of inclusion body myositis (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamashita
  • 学会等名: 18th International WMS Congress
  • 発表場所: Asilomar Conference Grounds, Asilomar, California, USA
• [学会発表] ＦＵＳ／ＴＬＳ変異を有する弧発性若年性ＡＬＳの２例：変異蛋白の細胞内局在の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山下 賢
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
• [学会発表] Sporadic juvenile amyotrophic lateral sclerosis caused by mutant FUS/TLS: Possible association of mental retardation with this mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamashita
  • 学会等名: 23th international Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Sheraton Hotel and Towers, Chicago, IL, USA
• [学会発表] Significant CMAP decrement by repetitive nerve stimulation is more frequent in median than ulnar nerves of patients with amyotrophic lateral sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Akira Mori
  • 学会等名: 23th international Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Sheraton Hotel and Towers, Chicago, IL, USA
• [学会発表] Involvement of optineurin as well as TDP-43 and involved in the pathogenesis of inclusion body myositis.
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Tawara N, Kawakami K, Nishikami T, Maeda Y, Ando Y.
  • 学会等名: 18th International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: Asilomar Conference Grounds, California, USA
• [学会発表] 封入体筋炎の病態におけるTDP-43とoptineurinの重要性.
  • 著者名/発表者名: 山下 賢, 川上賢祐, 俵 望, 堀 寛子, 木村 円, 前田 寧, 安東由喜雄.
  • 学会等名: 第54回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [図書] 神経内科研修ノート 肝性脳症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下賢, 安東由喜雄
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 代謝性ミオパチー 薬剤による筋障害（薬剤性ミオパチー） (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下賢
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 筋疾患診療ハンドブック (2013)
  • 著者名/発表者名: 山下賢，森麗．
  • 総ページ数: 206
  • 出版者: 中外医学社