代謝ストレス応答を介したアストロサイトの糖尿病性脳症に対する保護機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24591276
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 高橋 慎一 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (20236285)
• 研究協力者: 安部 貴人 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (30365233) ; 伊澤 良兼 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (90468471)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 糖尿病 / 認知症 / アストロサイト / アストログリア / 高血糖 / 酸化ストレス / ペントースリン酸経路 / ケトン体 / astroglia / Keap1/Nrf2 / PPP / LPS / TLR4 / ER stress / glycolysis

研究成果の概要

高グルコース環境は培養アストログリアにおいてminor pathwayの１つHBP亢進に伴ってERストレスを惹起し、Keap1/Nrf2システムを介して別のminor pathwayであるPPPの律速酵素glucose 6-phophate dehydrogenaseを誘導する。糖尿病における炎症の関与が知られているが、LSP刺激がMAPKを介してPPPを活性化することは、アストログリアのTLR4刺激を介した細胞障害に対する保護機構と考えられた。ケトン体産生はアストログリアにおいて高率で、神経細胞のTCAサイクルのエネルギー代謝を維持する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Roles and regulation of ketogenesis in cultured astroglia and neurons under hypoxia and hypoglycemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Iizumi T, Mashima K, Abe T, Suzuki, N.
  • 雑誌名: ASN Neuro 巻: 6(5) 号: 5 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1177/1759091414550997
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular origin and regulation of D- and L-serine in vitro and in vivo models of cerebral ischemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Suzuki M, Sasabe J, Takahashi S, Unekawa M, Mashima K, Iizumi T, Hamase K, Konno R, Aiso S, Suzuki N.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: 34(12) 号: 12 ページ: 1928-1935
  • DOI: 10.1038/jcbfm.2014.164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subsequent vascular events after ischemic stroke: the Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke-Longitudinal. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura E, Suzuki A, Inoue I, Nakagawara L, Takahashi K, Takahashi T, Manabe Y, Yokota C, Okada K, Nishihara T, Yamamoto Y, Noda K, Takahashi S, Ibayashi S, Takagi M, Kitagawa K, Tanahashi N, Kuriyama M, Hirata K, Hosomi N, Minematsu K, Kobayashi K, Matsumoto M.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 24(2) 号: 2 ページ: 473-9
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.09.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of metabolic compartmentalization by astrocytes and neurons in the pathophysiology and treatment of Parkinson’s disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Takahashi, Morinobu Seki, Norihiro Suzuki
  • 雑誌名: Brain and Nerve 巻: 65(2) ページ: 1497-1508
  • 査読あり
• [雑誌論文] NVUにおけるBBBの役割とcellular metabolic compartment (2013)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一、安部貴人、伊澤良兼、飯泉琢矢、鈴木則宏
  • 雑誌名: 脳循環代謝 巻: 24 ページ: 75-82
• [雑誌論文] 脳血管とアストロサイト－neurovascular unitの概念について－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 79(2) ページ: 247-5
• [雑誌論文] 血液脳関門および脳循環・代謝調節とアストロサイト (2013)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31(14) ページ: 2195-2203
• [雑誌論文] Neurovascular unit: NVU (2013)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一
  • 雑誌名: 分子脳血管病 巻: 12(4)
• [雑誌論文] Astrogliopathy as a loss of astroglial protective function against glycoxidative stress under hyperglycemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Takahashi, Yoshikane Izawa, Norihiro Suzuki
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 52 号: 1 ページ: 41-51
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.52.41
  • NAID: 130004505025
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of fluctuating glucose concentrations on oxidative metabolism of glucose in cultured neurons and astroglia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Takahashi, Yoshikane Izawa, Norihiro Suzuki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Mellitus 巻: 2(1) 号: 01 ページ: 19-26
  • DOI: 10.4236/jdm.2012.21004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astroglial pentose phosphate pathway rates in response to high-glucose environments. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Takahashi, Yoshikane Izawa, Norihiro Suzuki
  • 雑誌名: ASN NEURO 巻: 4(2) 号: 2 ページ: AN20120002-AN20120002
  • DOI: 10.1042/an20120002
  • 査読あり
• [学会発表] CBF/Neurovascular Unit; metabolic balance of neuron. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S.
  • 学会等名: The XXVIIth International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function & XIIth International Conference on Quantification of Brain Function with PET
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2015-06-27 – 2015-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] アストログリアをターゲットとした脳梗塞治療戦略の構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一
  • 学会等名: 第26 回日本脳循環代謝学会総会シンポジウム3
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] アストロサイト研究の現状と展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋愼一
  • 学会等名: 第25回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 脳梗塞急性期治療：Tissue clock と Reperfusion. (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋慎一
  • 学会等名: 日本麻酔科学会 第59回学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] アストロサイトとニューロンの代謝からみたパーキンソン病の病態. (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋慎一
  • 学会等名: 第６回 パーキンソン病・運動障害コングレス
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [図書] Annual Review 神経2015 中毒・代謝疾患 神経細胞およびグリア細胞におけるケトン体代謝の重要性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一
  • 総ページ数: 100
  • 出版者: 中外医学社（東京）