ショウジョウバエを用いたＡＬＳ原因遺伝子群ネットワークのｉｎ ｖｉｖｏ解析

• 研究課題/領域番号: 24591286
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 藤掛 伸宏 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 科研費研究員 (60467595)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 神経分子病態学 / 遺伝学 / 神経科学 / 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43 / dynactin 1 / 神経変性疾患 / ショウジョウバエ / 遺伝子 / ＴＤＰ－４３

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は運動ニューロンが変性・脱落して運動障害を来たす難治性の神経変性疾患である。近年、ALS発症の原因遺伝子が多数同定され、これらの遺伝子の機能は多岐にわたることが明らかとなった。本研究では、これらALS原因遺伝子群の相互関係を複数のALSモデルショウジョウバエを用いた解析により解明することで、ALSに共通する病態・治療標的を明らかにすることを目的とした。本研究から、微小管依存的な細胞内輸送の機能低下がALS原因遺伝子TDP-43の毒性獲得関与することを示し、さらに微小管依存的輸送の活性化がALSの新たな治療標的候補となることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] p62 plays a protective role in the autophagic degradation of polyglutamine protein oligomers in polyglutamine disease model flies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y, Fujikake N, Okamoto Y, Popiel HA, Hatanaka Y, Ueyama M, Suzuki M, Gaumer S, Murata M, Wada K, Nagai Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 3 ページ: 1442-53
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.590281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] その他の FTLD―異常蛋白の視点から (2015)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、藤掛伸宏、永井義隆
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 33 ページ: 312-4
• [雑誌論文] VPS35 dysfunction impairs lysosomal degradation of α-synuclein and exacerbates neurotoxicity in a Drosophila model of Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura E, Hasegawa T, Konno M, Suzuki M, Sugeno N, Fujikake N, Geisler S, Tabuchi M, Oshima R, Kikuchi A, Baba T, Wada K, Nagai Y, Takeda A, Aoki M.
  • 雑誌名: Neurobio Dis 巻: 71 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2014.07.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of ter94, Drosophila VCP, as a strong modulator of motor neuron degeneration induced by knockdown of Caz, Drosophila FUS (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma Y., Tokuda T., Shimamura M., Kyotani A., Sasayama H., Yoshida T., Mizuta I., Mizuno T., Nakagawa M., Fujikake N., Ueyama M., Nagai Y., Yamaguchi M
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet 巻: 23(13) 号: 13 ページ: 3467-3480
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu055
  • 査読あり
• [雑誌論文] コンフォメーション病としての神経変性疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、藤掛伸宏
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 49 ページ: 849-853
  • NAID: 110009995811
• [雑誌論文] Knockdown of the Drosophila Fused in Sarcoma (FUS) homologue causes deficient locomotive behavior and shortening of motoneuron terminal branches. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasayama, H., Shimamura, M., Tokuda, T., Azuma, Y., Yoshida, T., Mizuno, T., Nakagawa, M., Fujikake, N., Nagai, Y. and Yamaguchi, M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(6), 号: 6 ページ: e39483-e39483
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039483
  • 査読あり
• [学会発表] ショウジョウバエから始める神経変性疾患研究 ～TDP-43輸送の障害はオリゴマー化を促進し、 神経変性を惹き起こす～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏、畑中悠佑、長野清一、斉藤勇二、荒木敏之、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 教育研修棟竣工記念シンポジウム
  • 発表場所: 国立精神・神経医療研究センター教育研修棟、東京
  • 年月日: 2014-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] DCTN1依存的輸送の障害はTDP-43のオリゴマー形成を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏、木村展之、長野清一、斉藤勇二、横関明男、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
  • 年月日: 2014-05-14
• [学会発表] Oligomerization of TDP-43 is triggered by impairment of microtubule-dependent transport, leading to neurodegeneration in Drosophila (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N, Kimura N, Saitoh Y, Suzuki M, Yokoseki A, Onodera O, Wada K, Nagai Y
  • 学会等名: BRAI 2013
  • 発表場所: Sheraton San Diego Hotel & Marina, San Diego, USA
• [学会発表] Impairment of microtubule-dependent transport of TDP-43 triggers its aggregation, leading to neurodegeneration in Drosophila models of TDP-43 proteinopathies (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N, Kimura N, Saitoh Y, Suzuki M, Yokoseki A, Onodera O, Wada K, Nagai Y
  • 学会等名: SfN2013
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, USA
• [学会発表] 微小管依存的輸送系の障害はTDP-43のオリゴマー形成を促進し、FTLDにおける神経変性を惹き起こす (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏
  • 学会等名: 認知症研究を知る若手研究者の集まり2013
  • 発表場所: 和光純薬湯河原研修所、静岡県
• [学会発表] DCTN1依存的輸送の障害によりTDP-43発現ショウジョウバエの神経変性は増悪する (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏、木村展之、長野清一、斉藤勇二、横関明男、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京都
• [学会発表] Aggregation of TDP-43 is triggered by insufficiency of microtubule-dependent transport in the cytoplasm, leading to neurodegeneration in Drosophila (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N., Kimura N., Saitoh Y., Yokoseki A., Onodera O., Wada K., Nagai Y.
  • 学会等名: 11 th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases (AD/PD 2013)
  • 発表場所: Florence, Italy
• [学会発表] 微小管依存的輸送の障害はTDP-43の細胞質蓄積、オリゴマー形成を促進し、ALSにおける神経変性を惹き起こす (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤掛 伸宏, 木村 展之, 斉藤 勇二, 横関 明男, 小野寺 理, 和田 圭司, 永井義隆
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、愛知
• [学会発表] Disruption of microtubule-dependent transport of TDP-43 triggers aggregation of TDP-43, leading to neurodegeneration in Drosophila models of human disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N., Saitoh Y., Yokoseki A., Onodera O., Wada K., Nagai Y.
  • 学会等名: 第10回日本ショウジョウバエ研究会
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学、東京
• [学会発表] TDP-43とFUSはショウジョウバエモデルにおいて 相乗的に神経変性を惹き起こす (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤掛 伸宏, 高橋 光里, 斉藤 勇二, 横関 明男, 小野寺 理, 和田 圭司, 永井義隆
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [学会発表] Exosome-mediated cell-to-cell transmission of heat shock proteins contributes to the maintenance of protein homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T., Fujikake N., Wada K., Nagai Y.
  • 学会等名: EMBO Symposium on Quality Control
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
• [学会発表] Aggravation of neurodegeneration by high-nutrient diet in Drosophila models of neurodegenerative diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M., Fujikake N., Wada K., Nagai Y.
  • 学会等名: Keystone Symposia on Aging and Diseases of Aging
  • 発表場所: Sheraton Miyako Hotel Tokyo, Tokyo
• [学会発表] ポリグルタミン病モデルショウジョウバエの病態においてp62は保護的に機能している (2012)
  • 著者名/発表者名: 斉藤勇二、藤掛伸宏、岡本佑馬、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [学会発表] SCA6トランスジェニックショウジョウバエによるCav2.1のCTF毒性の検証 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石黒太郎、石川欽也、藤掛伸宏、永井義隆、水澤英洋
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [学会発表] パーキンソン病モデルショウジョウバエにおけるα-synuclein毒性はglucocerebrosidaseの機能喪失により増悪する (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、藤掛伸宏、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第35回日本神経科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、愛知