毒性オリゴマーを標的としたポリグルタミン病に対する分子標的治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 24591287
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京医科大学 (2013-2015); 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター (2012)
• 研究代表者: ポピエル ヘレナ・明子 東京医科大学, 医学部, 助教 (40467593)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 治療薬開発 / オリゴマー

研究成果の概要

近年、アルツハイマー病やポリグルタミン（PolyQ）病など多くの神経変性疾患において、異常蛋白質の毒性オリゴマーが神経変性疾患を引き起こすと考えられるようになった。本研究では、申請者が同定したPolyQ蛋白質の毒性オリゴマー阻害化合物（QAI1）について、マウスにおける薬物動態を解析し、PolyQ病モデルマウスの神経症状と組織学的変化に対する治療効果を解析した。
QAI1は経口投与によりマウスの脳内に到達することが確認された。さらに２種類のPolyQ病モデルマウスにQAI1を経口投与した結果、神経症状の改善、脳の組織学的変化に対する治療効果が確認され、QAI1の治療薬としての可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Intercellular chaperone transmission via exosomes contributes to maintenance of protein homeostasis at the organismal level. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Suzuki M, Fujikake N, Popiel HA, Kikuchi H, Futaki S, Wada K, Nagai Y
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: in press 号: 19
  • DOI: 10.1073/pnas.1412651112
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p62 plays a protective role in the autophagic degradation of polyglutamine protein oligomers in polyglutamine disease model flies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y, Fujikake N, Okamoto Y, Popiel HA, Hatanaka Y, Ueyama M, Suzuki M, Gaumer S, Murata M, Wada K, Nagai Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 3 ページ: 1442-53
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.590281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peptide-Based Therapeutic Approaches for Treatment of the Polyglutamine Diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Popiel HA, Futaki S, Wada K, Nagai Y
  • 雑誌名: Current Medicinal Chemistry 巻: Epub ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Protein Misfolding/Aggregation Using Polyglutamine Binding Peptide QBP1 as a Therapy for the Polyglutamine Diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Akiko Popiel
  • 雑誌名: Neuro therapeutics 巻: (印刷中) 号: 3 ページ: 440-446
  • DOI: 10.1007/s13311-013-0184-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp40 Gene Therapy Exerts Therapeutic Effects on Polyglutamine Disease Micevia a Non-Cell Autonomous Mechanism. (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Akiko Popiel
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 11 ページ: e51069-e51069
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0051069
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of a polyglutamine oligomerization inhibitor with high brain permeability and safety, which exerts therapeutic effects on multiple mouse models of the polyglutamine diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: H.A. Popiel, H. Yamane, T. Takahashi, M. Tada, Y. Saitoh, H. Fujita, Y. Okamoto, T. Toda, K. Wada, O. Onodera, Y. Nagai
  • 学会等名: Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley, USA
• [学会発表] Non-cell autonomous therapeutic effects of Hsp40 on polyglutamine disease models via its exosome-mediated secretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Takeuchi T, Popiel HA, Wada K
  • 学会等名: 2nd International Conference of Neural Cell Culture
  • 発表場所: 東京
• [備考] 国立精神神経医療研究センター 神経研究所 疾病研究第四部
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html