糖尿病の新規時間治療開発に向けた視床下部オレキシンによる体内時計の同調機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24591317
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 恒枝 宏史 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (20332661)
• 研究分担者: 笹岡 利安 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (00272906)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 糖尿病 / エネルギー・糖質代謝異常 / 生物時計 / インスリン抵抗性 / エネルギー・糖代謝異常

研究成果の概要

体内リズムの維持が糖尿病を防止する機序を解明するため、睡眠・覚醒リズムを調節する視床下部オレキシン系の意義を検証した。その結果、マウスにおいてオレキシンが自律神経系を介して肝糖新生を二方向性に調節し、覚醒期のエネルギー供給と休息期の血糖降下の両者に寄与することを見出した。また肥満病態において、オレキシンは投与時刻依存的に高血糖を改善した。したがって、オレキシンは糖尿病に対する時間治療の標的と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Hypothalamic orexin prevents hepatic insulin resistance via daily bidirectional regulation of autonomic nervous system in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Nakamura Y, Takahashi K, Fujita M, Asaoka T, Kon K, Anzawa Y, Wada T, Takasaki I, Kimura K, Inoue H, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 号: 2 ページ: 459-470
  • DOI: 10.2337/db14-0695
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypothalamic orexin prevents hepatic insulin resistance induced by socialdefeat stress in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Sugawara C, Wada T, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Neuropeptides. 巻: (in press) 号: 3 ページ: 213-219
  • DOI: 10.1016/j.npep.2013.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] オレキシンによる代謝調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，笹岡利安
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 142 ページ: 316-317
  • NAID: 130003382540
• [雑誌論文] Role of orexin in the central regulation of glucose and energy homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 59 ページ: 365-374
  • NAID: 10030816218
  • 査読あり
• [学会発表] 視床下部オレキシン系の動的血糖制御による抗糖尿病作用． (2015)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史、和田 努、笹岡利安．
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会（シンポジウム）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] ニコチン作用から見た視床下部オレキシン神経系を介する糖代謝リズム制御の意義． (2014)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，永田貴嗣，藤田樹生，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 第26回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] Nicotinic regulation of glucose metabolism via hypothalamic orexin system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T.
  • 学会等名: International Society of Addiction Medicine (ISAM) World Congress in 2014
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-06
• [学会発表] Orexin regulates glucose metabolism under the control of circadian system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T.
  • 学会等名: Tokyo Translational Therapeutics Meeting: Homeodynamics in Clocks, Sleep and Metabolism
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2014-09-24
• [学会発表] 視床下部オレキシンによる糖代謝リズム調節を介したインスリン抵抗性の治療戦略． (2014)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2014
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-29
• [学会発表] Hypothalamic orexin prevents hepatic insulin resistance via bidirectional regulation of autonomic nervous system in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T, Tokai E, Takahashi K, Asaoka T, Wada T, Tsuneki H.
  • 学会等名: American Diabetes Association (ADA) 74th Scientific Sessions
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] ニコチンは視床下部オレキシン神経系を介してマウス肝糖新生を抑制する． (2014)
  • 著者名/発表者名: 永田貴嗣，恒枝宏史，東海絵美，藤田樹生，山口 薫，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 視床下部オレキシンによるマウス肝糖新生の概日リズムの調節機構の解析． (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅岡健広，恒枝宏史，東海絵美，髙橋佳佑，中村優也，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Hypothalamic orexin generates the circadian metabolic rhythm for maintaining glucose homeostasis in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Wada T, Sasaoka T.
  • 学会等名: The 36th Naito Conference on Molecular Aspects of Energy Balance and Feeding Behavior
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] Hypothalamic orexin system protects against hepatic insulin resistance induced by chronic social defeat stress in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T, Tokai E, Sugawara C, Wada T, Tsuneki H.
  • 学会等名: The 36th Naito Conference on Molecular Aspects of Energy Balance and Feeding Behavior
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] 視床下部オレキシンの日内リズム制御による２型糖尿病マウスの肝糖代謝の改善効果． (2013)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，東海絵美，髙橋佳佑，浅岡健広，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 慢性的なうつに伴う糖代謝異常に対する視床下部オレキシン系の役割の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 笹岡利安，菅原千恵子，東海絵美，和田 努，恒枝宏史．
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] オレキシン欠損マウスにおいて血糖値の日内リズムの調節が破綻する機序の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 髙橋佳佑，恒枝宏史，東海絵美，藤田樹生，浅岡健広，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第125回例会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 視床下部オレキシンによるうつに伴う糖代謝異常の防御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，東海絵美，菅原千恵子，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 第25回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 視床下部オレキシンの欠損によるマウス肝臓の小胞体ストレス応答機構の障害を介した糖産生調節の異常 (2012)
  • 著者名/発表者名: 東海絵美, 恒枝宏史, 中村優也, 藤田樹生, 髙橋佳佑, 和田 努, 笹岡利安
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] うつによるインスリン抵抗性に対する防御機構としての視床下部オレキシンの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史, 菅原千恵子, 東海絵美, 藤田樹生, 和田 努, 笹岡利安
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Hypothalamic orexin deficiency causes age-related insulin resistance via enhancement of ER stress in the liver of mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T, Tokai E, Nakamura Y, Fujita M, Wada T, Tsuneki H
  • 学会等名: American Diabetes Association 72th Scientific Sessions
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
• [学会発表] Hypothalamic orexin system regulates daily rhythm of glucose metabolism in the liver of mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Takahashi K, Nakamura Y, Wada T, Sasaoka T
  • 学会等名: Keystone Symposia: Aging and Diseases of Aging
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] 視床下部オレキシンの糖代謝リズム制御による2型糖尿病マウスの高血糖改善効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史, 東海絵美, 髙橋佳佑, 和田 努, 笹岡利安
  • 学会等名: 第24回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [備考] 体内リズムが糖尿病を防ぐ機構解明
  • URL: https://www.u-toyama.ac.jp/outline/publicity/pdf/2014/32.pdf