エフェクター細胞を標的とした１型糖尿病の新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24591334
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 阿比留 教生 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (00380981)
• 研究分担者: 赤澤 諭 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (50549409)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 1型糖尿病 / NODマウス / Ｔ細胞 / サイトカイン / IRF4 / グランザイムＢ / 樹状細胞 / IRF-4 / Th17細胞 / Th1細胞 / T細胞

研究成果の概要

本研究は，エフェクター細胞を標的にした1型糖尿病治療開発のため、CD4+、CD8+T細胞のエフェクター分子；IFN-gamma/IL-17、Granzyme B、およびエフェクター細胞の転写因子；IRF4を欠損するNODマウスを作製した。IL-17とIFN-gamma受容体のダブル欠損NODマウスは、糖尿病発症抑制を認めたが(p<0.05)．Granzyme B欠損NODマウスは、野生型マウスと有意差を認めなかった。IRF4遺伝子は、ホモ欠損だけでなくヘテロ欠損マウスにおいて完全な糖尿病抑制を認めた.以上より、転写因子を標的とした治療開発の有効性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] NODマウスモデルにおける1型糖尿病の成因 (2015)
  • 著者名/発表者名: 阿比留教生
  • 雑誌名: 月刊糖尿病 医学出版 巻: 7（5） ページ: 13-19
• [雑誌論文] Novel enzyme-linked immunosorbent assay for bivalent ZnT8 autoantibodies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Tanaka M, Miwa M, Abiru N, Kawakami A.
  • 雑誌名: Acta Diabetol 巻: 51 号: 3 ページ: 429-434
  • DOI: 10.1007/s00592-013-0532-4
  • NAID: 120006986447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uptake of Aortic 18F-FDG Is Correlated with Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Leptin in a General Population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi A, Hayashida N, Kamasaki T, Miyamoto I, Usui T, Ando T, Abiru N, Yamasaki H, Chiba K, Kudo T, Kawakami A, Takamura N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9（11） 号: 11 ページ: e111990-e111990
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111990
  • NAID: 120006986351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The A>T polymorphism of the tribbles homolog 1 gene is associated with serum triglyceride concentrations in Japanese community-dwelling women. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeoka T, Hayashida N, Nakazato M, Sekita T, Murata-Mori F, Ando T, Abiru N, Yamasaki H, Kudo T, Maeda T, Kawakami A, Takamura N
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 233（2） ページ: 149-153
  • NAID: 130004822418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple drug combination of anti-diabetic agents as a predictor for poor clinical response to liraglutide. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi A, Fujishima K, Ando T, Mori F, Imaizumi M, Abiru N, Yamasaki H, Matsumoto K, Takamura N, Kawakami A
  • 雑誌名: Minerva Endocrinol 巻: 39（4） ページ: 12-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of the GCKR rs780094 polymorphism with metabolic traits including carotid intima-media thickness in Japanese community-dwelling men, but not in women (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata-MoriF, Hayashida N, Ando T, Ikeoka T, Nakazato M, Sekita H, Abiru N, Yamasaki H, Maeda T, Kawakami A, Takamura N
  • 雑誌名: Clin Chem Lab Med 巻: 52(2) 号: 2 ページ: 289-295
  • DOI: 10.1515/cclm-2013-0092
  • NAID: 120006986505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double deficiency in IL-17 and IFN-γ signalling significantly suppresses the development of diabetes in the NOD mouse. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuriya G, Uchida T, Akazawa S, Kobayashi M, Nakamura K, Satoh T, Horie I, Kawasaki E, Yamasaki H, Yu L, Iwakura Y, Sasaki H, Nagayama Y, Kawakami A, Abiru N.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 56 号: 8 ページ: 1773-1780
  • DOI: 10.1007/s00125-013-2935-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic deletion of granzyme B does not confer resistance to the development of spontaneous diabetes in non-obese diabetic mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kaneko-Koike C, Abiru N, Uchida T, Akazawa S, Nakamura K, Kuriya G, Satoh T, Ida H, Kawasaki E, Yamasaki H, Nagayama Y, Sasaki H, Kawakami A
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 巻: 173(3) 号: 3 ページ: 411-418
  • DOI: 10.1111/cei.12134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential elevation of autoantibodies to thyroglobulin and glutamic acid decarboxylase in type 1 diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Yasui J, Tsurumaru M, Takashima H, Ikeoka T, Mori F, Akazawa S, Ueki I, Kobayashi M, Kuwahara H, Abiru N, Yamasaki H, Kawakami A.
  • 雑誌名: World J Diabetes 巻: 4 号: 5 ページ: 227-230
  • DOI: 10.4239/wjd.v4.i5.227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adoptive transfer of antithyrotropin receptor (TSHR) autoimmunity from TSHR knockout mice to athymic nude mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakahara M, Johnson K, Eckstein A, Taguchi R, Yamada M, Abiru N, Nagayama Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 153 号: 4 ページ: 2034-2042
  • DOI: 10.1210/en.2011-1846
  • NAID: 120006985412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prophylactic and therapeutic efficacies of a selective inhibitor of the immunoproteasome for Hashimoto's thyroiditis, but not for Graves' hyperthyroidism, in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagayama Y, Nakahara M, Shimamura M, Horie I, Arima K, Abiru N.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 168 号: 3 ページ: 268-273
  • DOI: 10.1111/j.1365-2249.2012.04578.x
  • 査読あり
• [学会発表] L-17/IFN-&#61543; receptor double-deficiency lacks systemic expansion of lymphocytes after weaning period which might be associated with disease susceptibility in the NOD mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Akazawa S, Abiru N, Kobayashi M, Kawakami Ａ
  • 学会等名: Immunology of Diabetes Society 14th International Congress
  • 発表場所: ヒルトンミュンヘンパーク(ミュンヘン）
  • 年月日: 2015-04-12 – 2015-04-16
• [学会発表] IL-17/IFNγ受容体ダブル欠損ＮＯＤマウスにおけるリンパ球phenotype解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 赤澤諭，古林正和，山崎浩則，川上純，阿比留教生
  • 学会等名: 日本糖尿病・肥満動物学会 年次学術集会
  • 発表場所: 芝蘭会館（京都）
  • 年月日: 2015-02-13 – 2015-02-14
• [学会発表] エフェクター細胞を標的にした1型糖尿病発症抑制の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 阿比留教生，赤澤諭，古林正和
  • 学会等名: 1型糖尿病研究会
  • 発表場所: イーグレひめじあいめっせホール（姫路）
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] インターフェロン誘発１型糖尿病における治療中断後の抗GAD抗体価とインスリン分泌能の推移 (2014)
  • 著者名/発表者名: 阿比留教生，赤澤諭，野崎彩，原口愛，池岡俊幸，安井順一，堀江一郎，古林正和，安藤隆雄，川崎英二，山崎浩則，川上純
  • 学会等名: 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-25
• [学会発表] IL-17/IFN-&#61543;受容体遺伝子ダブル欠損NODマウスにおけるリンパ球phenotypeの経時的変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤澤諭，阿比留教生，古林正和，堀江一郎，安藤隆雄，山崎浩則，川上純
  • 学会等名: 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-25
• [学会発表] IRF4遺伝子欠損マウスにおける自己免疫性糖尿病の完全抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤澤 諭, 阿比留教生, 古林正和, 厨 源平, 川﨑英二, 山崎浩則, 川上 純
  • 学会等名: 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本市国際交流会館
• [学会発表] Haploinsufficiency of Interferon regulatory factor 4 strongly protects from autoimmune diabetes in the non-obese diabetic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Akazawa S, Kobayashi M, Kawasaki E, Nagayama Y, Yui K, Matsuyama T, Kawakami A, Abiru N
  • 学会等名: Immunology of Diabetes Society 13th International Congress
  • 発表場所: Lone,Australia
• [学会発表] Interferon regulatory factor-4（IRF-4）欠損NODマウスにおける糖尿病の完全抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤澤諭、阿比留教生、古林正和、厨源平、川崎英二、川上純
  • 学会等名: 日本糖尿病肥満動物学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ＩL-17/IFN-g受容体遺伝子ダブル欠損NODマウスにおける糖尿病発症抑制の相乗効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 阿比留教生, 厨源平, 内田隆寛, 赤澤諭, 古林正和, 川崎英二, 川上純
  • 学会等名: 日本糖尿病肥満動物学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] nterferon regulatory factor 4 silencing suppresses autoimmunity in the nonobese diabetic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Akazawa S, Abiru N, Uchida T, Nakamura K, Kuriya G, Satoh T, Kobayashi M, Kawasaki E, Yui K, Nagayama Y, Kawakami A
  • 学会等名: International Conference of the Immunology of Diabetes
  • 発表場所: Victoria Canada
• [学会発表] IL-17/IFN-&#61543; receptor double-knockout significantly suppresses the development of diabetes compared to the IL-17 single-knockout in the NOD mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuriya G, Uchida T, Abiru N, Akazawa S, Kobayashi M, Nakamura K, Kawasaki E, Yamasaki H, Nagayama Y, Kanagawa O, Iwakura Y, Kawakami A
  • 学会等名: International Conference of the Immunology of Diabetes
  • 発表場所: Victoria Canada
• [図書] 最新臨床糖尿病学 上巻 １型糖尿病の免疫制御と発症阻止法の臨床試験 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古林正和、阿比留教生
  • 総ページ数: 823
  • 出版者: 日本臨床