グルカゴン分泌制御機構とその糖尿病薬による修飾メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 24591343
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 石原 寿光 日本大学, 医学部, 教授 (60361086)
• 研究分担者: 山口 賢 日本大学, 医学部, 助教 (70451614)
• 連携研究者: 岡本 真由美 日本大学, 医学部, 講師 (80349993)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: グルカゴン / インクレチン / スルホニル尿素受容体 / DPP-4阻害薬 / メトホルミン / 膵α細胞 / 膵ランゲルハンス島 / インスリン / スルホニル尿素薬

研究成果の概要

膵α細胞のグルカゴン分泌の亢進は、２型糖尿病の病態の根幹の一つであるが、その分泌制御にスルホニル尿素受容体を介する亜鉛やGLP-1の関与が重要である可能性を示し、そのメカニズム解明への一歩を踏み出すことができた。また、臨床研究により、インスリン注射が必要なほど膵島の障害がおこり、糖尿病が進行した患者でも、DPP-4阻害薬はグルカゴン分泌を抑制することで血糖コントロールを改善することを明らかにすることができた。並行して、グルカゴン測定方法についても検討し、新しい測定法では、よりダイナミックなグルカゴン分泌応答の変化が捉えられることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Addition of sitagliptin or metformin to insulin monotherapy improves blood glucose control <i>via</i> different effects on insulin and glucagon secretion in hyperglycemic Japanese patients with type 2 diabetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Y, Yamaguchi S, Furukawa A, Kosuda M, Nakazaki M, Ishihara H.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 62 号: 2 ページ: 133-143
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ14-0148
  • NAID: 130004699224
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The cutting-edge of medicine: glucagon renaissance (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H
  • 雑誌名: Nihon Naika Gakkai Zasshi 巻: 102 ページ: 3237-3243
  • NAID: 40019918166
• [雑誌論文] Clinical Experiences in the Treatment of Pancreatic Arteriovenous Malformation by Total Pancreatectomy With Islet Autotransplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakata N, Goto M, Motoi F, Hayashi H, Nakagawa K, Mizuma M, Yamaya H, Hasegawa Y, Yamaguchi S, Sawada S, Ottomo S, Okada T, Fukase K, Yoshida H, Ito T, Hirota M, Ishigaki Y, Sekiguchi S, Rikiyama T, Katayose Y, Fujimori K, Egawa S, Shimosegawa T, Katagiri H, Satomi S, Unno M
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 96(5) 号: 5 ページ: e38-e40
  • DOI: 10.1097/tp.0b013e3182a01333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atf6α-null mice are glucose intolerant due to pancreatic β-cell failure on a high-fat diet but partially resistant to diet-induced insulin resistance (2012)
  • 著者名/発表者名: M.Usui, S.Yamaguchi, Y.Tanji, R.Tominaga, Y.Ishigaki, M.Fukumoto, H.Katagiri, K.Mori, Y.Oka, H.Ishihara
  • 雑誌名: Metabol 巻: (in press) 号: 8 ページ: 1118-28
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2012.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic glucokinase modulates obesity predisposition by regulating BAT thermogenesis via neural signals (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukita S, Yamada T, Uno K, Takahashi K, Kaneko K, Ishigaki Y, Imai J, Hasegawa Y, Sawada S, Ishihara H, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 16 号: 6 ページ: 825
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2012.11.006
  • 査読あり
• [学会発表] 2型糖尿病患者における血漿グルカゴン値の新規ELISA法と従来型RIA法を用いた測定の比較検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山口賢，小須田南，田中彩，古川麻美，大塚雄一郎，中崎満浩，石原寿光
  • 学会等名: 第15回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 発表場所: ラフレさいたま（埼玉県・さいたま市）
  • 年月日: 2014-09-06
• [学会発表] Generation of a MIN6 beta-cell clone horboring platform for introduction of an inducible expression unit by recombinase-mediated cassette exchange (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H, Furukawa A, Tanaka A, Otsuka Y, Yamaguchi S
  • 学会等名: The 74th Scientific Sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: San Francisco （USA）
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] Modulation of glucagon and insulin secretion by DPP-4 and DPP-4 inhibitors (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Otsuka Y, Ishihara H
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
  • 招待講演
• [学会発表] 腹部症状を契機に発症した抗インスリン抗体比較的強陽性の劇症1型糖尿病の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小須田 南，岡本 真由美, 荒井 秀仁, 東海林 忍, 山口 賢, 江頭 富士子, 石原 寿光
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] DPP-4阻害薬とSU薬による遷延性低血糖に対してオクトレオチド投与が奏効した症例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古川 麻美，山口 賢, 池島 碧, 田中 彩, 上野 のぶ子, 東海林 忍, 江頭 富士子, 岡本 真由美, 吉田 好徳, 阿部 雅紀, 石原 寿光
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Modulation of glucagon and insulin secretion by DPP-4 and DPP-4 inhibitors (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Otsuka Y, Ishihara H
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 招待講演
• [学会発表] Sitagliptin improves blood glucose control by suppressing glucagon secretion in insulin-treated type 2 diabetic patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Y，Kosuda M，Ueno N，Yamaguchi S，Nakazaki M，Ishihara H
  • 学会等名: The 49th European Association for Study of Diabetes Annual Meeting.
  • 発表場所: Balcerona, Spain
• [学会発表] Zinc regulates insulin secretion through interaction with histidine residues of SUR1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H，Otsuka Y，Yamaguchi S，Hurukawa A，Nakazaki M.
  • 学会等名: The 73nd Scientific sessions of American Diabetes Association.
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] グルコース反応性インスリンノーマの一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古川麻美，大川原奈々，上野のぶ子，大塚雄一郎，東海林忍，山口賢，江頭富士子，岡本真由美，中崎満浩，武市奈緒美，杉原仁，内田英二，及川眞一，石原寿光
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会総会
  • 発表場所: 熊本市
• [学会発表] DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石原寿光
  • 学会等名: 第47回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 四日市市
  • 招待講演
• [学会発表] グルコース応答性インスリノーマの一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古川麻美，山口賢，江頭富士子，大塚雄一郎，大川原奈々，東海林忍，岡本真由美，中崎満浩，石原寿光
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本市
• [学会発表] Regulation of islet hormone secretion by intracellular and intercellular mechanisms (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H, Yamaguchi S, Otsuka Y, Furukawa A, Nakazaki M
  • 学会等名: The 9th Iinternational Diabete Fedeation Western Pacific Region Congress
  • 発表場所: 京都市
  • 招待講演