肝臓の代謝調節におけるアセチル基転移酵素ＧＣＮ５の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 24591348
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 松本 道宏 独立行政法人国立国際医療研究センター, 研究所 糖尿病研究センター 分子代謝制御研究部, 部長 (90467663)
• 研究協力者: 酒井 真志人 国立国際医療研究センター研究所, 糖尿病研究センター・分子代謝制御研究部, 室長 (40643490)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: エネルギー代謝 / 転写調節 / 糖代謝 / 糖尿病 / アセチル化酵素 / エピゲノム修飾 / グルカゴン / 肝臓 / 糖新生 / 遺伝子転写 / ヒストン修飾 / アセチル化 / インスリン

研究成果の概要

ヒストンアセチル化酵素GCN5の肝糖新生調節における役割を、肝細胞ならびにマウスの肝臓における機能獲得／欠損実験により検討した。その結果、GCN5は肝糖新生系酵素の遺伝子発現に必須の酵素であること、絶食時にCITED2と結合するとその基質指向性をPGC-1αからヒストンH3へと変化させ、ヒストンH3のアセチル化の増加とPGC-1αのアセチル化抑制・活性化により、糖新生系酵素遺伝子の転写を強力に誘導することが示唆された。またGCN5の基質指向性変化の分子機構の解析も行ない、グルカゴン/cAMP依存的にGCN5がリン酸化を受けることが本作用に必須であることも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61(4) 号: 4 ページ: 1343-1356
  • DOI: 10.1002/hep.27619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Mutant Allele Encoding DNA-Binding-Deficient Foxo1 Differentially Regulates Hepatic Glucose and Lipid Metabolism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Cook JR, Matsumoto M, Banks AS, Kitamura T, Tsuchiya K, Accili D.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histidine augments the suppression of hepatic glucose production by central insulin action. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Nakamura Y, Inaba Y, Matsumoto M, Kido Y, Asahara S, Matsuda T, Watanabe H, Maeda A, Inagaki F, Mukai C, Takeda K, Akira S, Ota T, Nakabayashi H, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 号: 7 ページ: 2266-77
  • DOI: 10.2337/db12-1701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (RAC1) regulates glucose-stimulated insulin secretion via modulation of F-actin (2013)
  • 著者名/発表者名: Asahara S
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: なし 号: 5 ページ: 1088-1097
  • DOI: 10.1007/s00125-013-2849-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 転写共役因子CITED2による膵ホルモン応答性の肝糖新生制御機構. (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 雑誌名: Diabetes Journal 巻: 41 ページ: 44-45
• [雑誌論文] 転写調節分子CITED2による肝臓における新たな糖代謝調節メカニズム. (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 245 ページ: 260-261
• [雑誌論文] CITED2はホルモン応答性にPGC-1αのアセチル化を調節し肝糖新生を制御する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 雑誌名: Diabetes Update 巻: 2 ページ: 16-18
• [雑誌論文] CITED2 links hormonal signaling to PGC-1αacetylation in the regulation of gluconeogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakai M, Matsumoto M, Tujimura T, Yongheng C, Inagaki K, Kasuga M., 他8名
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 18(4) 号: 4 ページ: 612-7
  • DOI: 10.1038/nm.2691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress inhibits STAT3-dependent suppression of hepatic gluconeogenesis via dephosphorylation and deacetylation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura K
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61 ページ: 61-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] InsP3R-Ca(2+) signaling takes center stage in the hormonal regulation of hepatic gluconeogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M.
  • 雑誌名: Cell Research 巻: 22 号: 11 ページ: 1530-1532
  • DOI: 10.1038/cr.2012.95
  • 査読あり
• [学会発表] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生調節機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒井真志人, 辻村 知子 山地大介, 八木孝, 満島勝, 矢野宏行, 春日 雅人, 松本 道宏
  • 学会等名: 第29回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都大学医学部創立百周年記念施設「芝蘭会館」
  • 年月日: 2015-02-13
• [学会発表] CITED2-GCN5 複合体による肝糖新生調節機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 酒井真志人, 辻村 知子 山地大介, 八木孝, 満島勝, 矢野宏行, 春日 雅人, 松本 道宏
  • 学会等名: 第26回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 高知市文化プラザ かるぽーと
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] ヒストンアセチル化酵素GCN5はCITED2依存的に基質指向性を変化させ肝臓の糖新生を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本 道宏, 酒井 真志人
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] ヒストンアセチル化酵素GCN5による肝臓の糖新生調節機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 酒井 真志人, 辻村-早川 知子, 山地 大介, 八木 孝, 矢野 宏行, 満島 勝, 春日 雅人, 松本 道宏
  • 学会等名: 第29回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: シェーンバッハ・サボー、東京
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生制御機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本 道宏
  • 学会等名: 生理学研究所研究会「臓器相関による生体制御システムとその変容の仕組み」
  • 発表場所: 生理学研究所
  • 年月日: 2014-09-28
  • 招待講演
• [学会発表] Histone acetyltransferase GCN5 regulates hepatic gluconeogenesis through CITED2-dependent substrate switch (2014)
  • 著者名/発表者名: Mashito Sakai, Masato Kasuga, Michihiro Matsumoto
  • 学会等名: 9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress (MSDA)
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] 2型糖尿病の肝代謝障害の分子機構～脂肪肝と糖新生亢進を中心に～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本 道宏
  • 学会等名: 4th Annual Diabetes Conferences for Clinicians by Clinicians (DCCC)
  • 発表場所: ヒルトン東京
  • 年月日: 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本 道宏, 酒井 真志人, 春日 雅人
  • 学会等名: 第14回日本蛋白質科学学会年会
  • 発表場所: ワークピア横浜/横浜産貿ホール マリネリア
  • 年月日: 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] ヒストンアセチル化酵素GCN5による肝臓の糖新生調節機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 酒井 真志人, 辻村 知子, 山地 大介, 八木 孝, 春日 雅人, 松本 道宏
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] インスリン抵抗性による肝代謝障害の分子機構－肝糖新生と脂肪肝を中心に－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本 道宏
  • 学会等名: The 9th Atherosclerosis & Cardiovascular Research Conference
  • 発表場所: ハイアットリージェンシー東京
  • 年月日: 2014-05-17
  • 招待講演
• [学会発表] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生調節機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 酒井 真志人, 春日 雅人, 松本 道宏
  • 学会等名: 第87回 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-04-25
  • 招待講演
• [学会発表] ヒストンアセチル化酵素GCN5による肝臓の糖新生調節機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 酒井 真志人, 辻村-早川 知子, 山地 大介, 八木 孝, 春日 雅人, 松本 道宏
  • 学会等名: 第51回 日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2014-04-11
• [学会発表] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生調節機構の解明
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 学会等名: 第28回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 宮崎
  • 招待講演
• [学会発表] CITED2-GCN5複合体による肝糖新生調節機構の解明
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] ヒストンアセチル化酵素GCN5による肝臓の糖新生調節機構の解明
  • 著者名/発表者名: 酒井真志人
  • 学会等名: 第28回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 宮崎
• [学会発表] ヒストンアセチル化酵素GCN5による肝糖代謝調節機構の解明
  • 著者名/発表者名: 酒井真志人
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 転写調節分子CITED2は癌抑制遺伝子産物Rbの機能調節を介して脂肪細胞分化を制御する
  • 著者名/発表者名: 山地大介
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 転写調節分子CITED2は癌抑制遺伝子産物Rbの機能調節を介して脂肪細胞分化を制御する
  • 著者名/発表者名: 山地大介
  • 学会等名: 第18回アディポサイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 転写調節分子CITED2は癌抑制遺伝子産物Rbの機能調節を介して脂肪細胞分化を制御する
  • 著者名/発表者名: 山地大介
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 10. ヒストンアセチル化酵素GCN5による肝臓の糖新生調節機構の解明
  • 著者名/発表者名: 酒井真志人
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] ヒストンアセチル化酵素GCN5による肝糖代謝調節機構
  • 著者名/発表者名: 酒井真志人
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 宮城
• [学会発表] 14. 転写調節因子CITED2の脂肪細胞分化における役割の解析
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 宮城
• [学会発表] ヒストンアセチル化酵素GCN5による肝臓の糖新生調節機構の解明
  • 著者名/発表者名: 酒井真志人
  • 学会等名: 第50回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 転写調節分子CITED2は癌抑制遺伝子産物Rbの機能調節を介して脂肪細胞分化を制御する
  • 著者名/発表者名: 山地大介
  • 学会等名: 第50回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] CITED2: a new player in hormonal regulation of hepatic gluconeogenesis
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M.
  • 学会等名: 1st Korea-Japan Diabetes Forum, 26th Spring Congress of Korean Diabetes Association
  • 発表場所: ICC JEJU, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] CITED2: a new player in hormonal regulation of hepatic gluconeogenesis
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M.
  • 学会等名: 2nd Annual World Congress of Diabetes-2013
  • 発表場所: Xi’an, China
  • 招待講演
• [学会発表] The Histone Acetyltransferase GCN5 is an Essential Regulator of hepatic Gluconeogenesis.
  • 著者名/発表者名: Sakai M.
  • 学会等名: 1st Annual Helmholtz-Nature Medicine Diabetes Conference
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Central Role of Fasting Inducible CITED2-GCN5 Interaction in Hepatic Gluconeogenesis.
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M.
  • 学会等名: Asia-Pacific Diabetes and Obesity (APDO) Study Group symposium 2013
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] Central Role of Fasting Inducible CITED2-GCN5 Interaction in Hepatic Gluconeogenesis.
  • 著者名/発表者名: Sakai M.
  • 学会等名: International Symposium on Transcription and Metabolism 2013
  • 発表場所: Awaji, Hyogo
• [学会発表] The transcripion coregulator CITED2 regulates adipocyte differentiation and lipid accumulation.
  • 著者名/発表者名: Tsujimura-Hayakawa T.
  • 学会等名: International Symposium on Transcription and Metabolism 2013
  • 発表場所: Awaji, Hyogo
• [学会発表] The Histone Acetyltransferase GCN5 Is an Essential Regulator of Hepatic Gluconeogenesis.
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M.
  • 学会等名: International Symposium on Transcription and Metabolism 2013
  • 発表場所: Awaji, Hyogo
  • 招待講演
• [学会発表] The histone acetyltransferase GCN5 regulates hepatic gluconeogenesis through a CITED2-dependent substrate switch.
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M.
  • 学会等名: Keystone Symposia, Challenges and Opportunities in Diabetes Research and Treatment.
  • 発表場所: Vancouver, British Columbia, Canada
• [学会発表] The transcripional coregulator CITED2 regulates adipocyte differentiation by interacting with retinoblastoma protein.
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M.
  • 学会等名: 12th International Congress on Obesity
  • 発表場所: Kuala Lumpur, Malaysi
• [学会発表] The Role of CITED2 in the Hormonal Regulation of Hepatic Gluconeogenesis.
  • 著者名/発表者名: 松本 道宏
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
  • 招待講演
• [学会発表] 転写調節因子CITED2はRb蛋白との相互作用を介して脂肪細胞分化を制御する
  • 著者名/発表者名: 辻村 知子
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
• [学会発表] ヒストンアセチル化酵素GCN5による肝糖代謝調節機構
  • 著者名/発表者名: 酒井 真志人
  • 学会等名: 第35会日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
  • 招待講演
• [学会発表] 転写調節因子CITED2の脂肪細胞分化における役割の解析
  • 著者名/発表者名: 松本 道宏
  • 学会等名: 第33回日本肥満学会
  • 発表場所: ホテルグランビア京都(京都府）
• [学会発表] 転写共役因子CITED2の脂肪細胞への分化調節における役割の解析
  • 著者名/発表者名: 松本 道宏
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] CITED2はホルモン応答性にPGC-1αのアセチル化を調節し、肝糖産生を制御する
  • 著者名/発表者名: 酒井 真志人
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] 転写共役因子CITED2の脂肪細胞分化調節における役割の解析
  • 著者名/発表者名: 松本 道宏
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
• [学会発表] 転写共役因子CITED2にょるNFκB活性調節を介した炎症制御機構
  • 著者名/発表者名: 酒井 真志人
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
• [学会発表] CITED2はホルモン応答性にPGC-1αのアセチル化を調節し、肝糖産生を制御する
  • 著者名/発表者名: 酒井 真志人
  • 学会等名: 第49回日本臨床分子医学会学術総会
  • 発表場所: みやこめっせ(京都府)
• [学会発表] CITED2: a new player in hormonal regulation of hepatic gluconeogenesis.
  • 著者名/発表者名: 松本 道宏
  • 学会等名: International Conference on Diabetes and Metabolism
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] CITED2: a new player in hormonal regulation of hepatic gluconeogenesis.
  • 著者名/発表者名: 松本 道宏
  • 学会等名: Asia-Pacific Diabetes and Obesity Study Group Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 招待講演
• [図書] 糖尿病学2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 期待されるチアゾリジン薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: フジメディカル出版
• [図書] 糖尿病の分子標的と治療薬事典 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 糖尿病の分子標的と治療薬事典 (2013)
  • 著者名/発表者名: 酒井真志人
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社
• [産業財産権] 糖尿病治療用医薬組成物及びその有効成分のスクリーニング方法 (2012)
  • 発明者名: 松本 道宏
  • 権利者名: 松本 道宏
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-258468
  • 出願年月日: 2012-11-27