甲状腺自己免疫の研究：マウスにおける抗ＴＳＨ受容体免疫反応と免疫寛容

• 研究課題/領域番号: 24591368
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 永山 雄二 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (30274632)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: バセドウ病 / マウスモデル / TSH受容体 / 国際情報交換：ドイツ：アメリカ / 国際情報交換、ドイツ

研究成果の概要

野生型マウスはマウスTSHRに対して強い免疫寛容を呈するが、TSHR KOマウスはこの免疫寛容を欠く。さらにKOマウスの脾細胞養子移入によりヌードマウスに抗TSHR免疫反応を誘導できるが、甲状腺機能亢進・TSAbが持続せず、容易に機能低下・BAb出現に陥る。本研究では、これらの免疫反応機序を詳細に検討した。種々の共抑制因子抑制、共刺激因子刺激による末梢性寛容抑制では抗体価上昇は見られたが、バセドウ病発症には至らなかった。一方中枢井性寛容は技術的な問題で検討はできなかった。よって末梢性寛容と中枢性寛容の相対的な重要性は比較検討ができなかった。また養子免疫後のバセドウ病は繰り返し免疫で維持できた。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer stem cell theory and intratumor heterogeneity in thyroid carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Shimamura M, Yasui K, Mitsutake N, Matsuu-Matsuyama M, Matsuda K, Nagayama Y.
  • 雑誌名: J Basic Clin Med. 巻: 4(1) ページ: 8-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rapid, comprehensive system for assaying DNA repair activity and cytotoxic effects of DNA-damaging reagents. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nan Jia, Yuka Nakazawa, Chaowan Guo, Mayuko Shimada, Mieran Sethi, Yoshito Takahashi, Hiroshi Ueda, Yuji Nagayama, Tomoo Ogi
  • 雑誌名: Nature Protocols 巻: 10 号: 1 ページ: 12-24
  • DOI: 10.1038/nprot.2014.194
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of aldehyde dehydrogenase in normal and cancerous tissues of thyroids. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurashige T, Shimamura M, Yasui K, Mitsutake N, Matsuse M, Nakashima M, Minami S, Eguchi S, Nagayama Y.
  • 雑誌名: Horm Metab Res. 巻: 47 (3) 号: 03 ページ: 194-199
  • DOI: 10.1055/s-0034-1387770
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Minor contribution of cytotoxic T lymphocyte antigen 4 and programmed cell death 1 ligand 1 in immune tolerance against mouse thyrotropin receptor in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui J, Nakahara M, Shimamura M, Kurashige T, Yasui K, Abiru N, Kawakami A, Nagayama Y.
  • 雑誌名: Acta Med Nagasaki. 巻: 59(1) ページ: 13-17
  • NAID: 110009959607
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of multiple markers for cancer stem-like cells in human thyroid carcinoma cell lines. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Nagayama Y, Matsuse M, Yamashita S, Mitsutake N.
  • 雑誌名: Endocrine J. 巻: 61(15) ページ: 481-490
  • NAID: 130004443968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of transforming growth factor- signaling in thyroid follicular epithelial cells or intrathyroidal fibroblasts does not promote thyroid carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Nakahara M, Kurashige T, Yasui K, Nakashima M, Nagayama Y.
  • 雑誌名: Endocrine J. 巻: 61 (3) ページ: 502-510
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyrotropin signaling confers more aggressive features with higher genomic instability on BRAFV600E-induced thyroid tumors in a mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Orim F, Bychkov A, Shimamura M, Nakashima M, Ito M, Matsuse M, Kurashige T, Suzuki K, Saenko V, Nagayama Y, Yamashita S, Mitsutake N
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 24(3) 号: 3 ページ: 502-510
  • DOI: 10.1089/thy.2013.0038
  • NAID: 120006986647
  • 査読あり
• [雑誌論文] SNAIL induces epithelial-to-mesenchymal transition and cancer stem cell-like properties in aldehyde dehydroghenase-negative thyroid cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Shimamura M, Mitsutake N, Nagayama Y
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 23 号: 8 ページ: 989-96
  • DOI: 10.1089/thy.2012.0319
  • NAID: 120006986096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postnatal expression of BRAFV600E does not induce thyroid cancer in mouse models of thyroid papillary carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Nakahara M, Orim F, Kurashige T, Mitsutake N, Nakashima M, Kondo S, Yamada M, Taguchi R, Kimura S, Nagayama Y
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 154 号: 11 ページ: 4423-30
  • DOI: 10.1210/en.2013-1174
  • NAID: 120006986735
  • 査読あり
• [雑誌論文] Examination of Orbital Tissues in Murine Models of Graves' Disease reveals expression of UCP-1 and the TSHR in retrobulbar adipose tissues. (2013)
  • 著者名/発表者名: Johnson KTM, Ziler B, Schott M, Müller M, Minich WB, Nagayama Y, Gulbins E, Eckstein AK, Berchner-Pfannschmidt U.
  • 雑誌名: Hor Metb Res 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic deletion of Granzyme B does not confer resistance to the development of spontaneous diabetes in NOD mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kaneko-koike C, Abiru N, Uchida T, Akazawa S, Nakamura K, Kuriya G, Satoh T, Ida H, Kawasaki E, Yamasaki H, Nagayama Y, Sasak H, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of new Cockayne syndrome patients deficient in the ERCC1 and XPF/ERCC4 gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kashiyama K, Nakazawa Y, Shimada M, Sasaki K, Takahashi Y, Fawxett H, Lewin SO, Carr L, Yoshida K, Utani A, Hirano A, Yamashita S, Nagayama Y, Mitsutake N, Lehmann AR, Ogi T.
  • 雑誌名: Am J Hum Gnenet 巻: なし
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double deficiency in IL-17 and IFN-g signaling significantly suppresses the development of diabetes in the NOD mouse. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuriya G, Abiru N, Kobayashi M, Nagayama Y, Akazawa S, Nakamura K, Sato T, Horie I, Kuwahara H, Kawasaki E, Yamasaki H, Yu L, Eisenbarth GS, Iwakura Y, Eguchi K.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adoptive transfer of antithyrotropin receptor (TSHR) autoimmunity from TSHR knockout mice to athymic nude mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakahara M, Johnson K, Eckstein A, Taguchi R, Yamada M, Abiru N, Nagayama Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 153 号: 4 ページ: 2034-2042
  • DOI: 10.1210/en.2011-1846
  • NAID: 120006985412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prophylactic and therapeutic efficacies of a selective inhibitor of the immunoproteasome for Hashimoto's thyroiditis, but not for Graves' hyperthyroidism, in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagayama Y, Nakahara M, Shimamura M, Horie I, Arima K, Abiru N.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 168 号: 3 ページ: 268-273
  • DOI: 10.1111/j.1365-2249.2012.04578.x
  • 査読あり
• [学会発表] バセドウ病・バセドウ病眼症のマウスモデル (2014)
  • 著者名/発表者名: 永山雄二
  • 学会等名: 第57回日本甲状腺学会
  • 発表場所: ナレッジキャピタルコングレコンベンションセンター（大阪市）
  • 年月日: 2014-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] 甲状腺細胞における放射線外照射・内照射誘発DNA二重鎖切断と抗酸化剤の効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永山雄二、藏重智美
  • 学会等名: 第57回日本放射線影響学会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島市）
  • 年月日: 2014-10-02
• [学会発表] ヒト甲状腺癌幹細胞の同定におけるAldehyde dehydrogenase (ALDH) 解析の意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 蔵重智美、嶋村美加、光武範吏、中島正洋、永山雄二
  • 学会等名: 第102回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌市、ロイトン札幌・さっぽろ芸文館
• [学会発表] Animal models of Graves' diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagayama Y.
  • 学会等名: Centennial of Hashimoto Disease
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] 甲状腺特異的コンディショナるトランスジェニックマウスの腫瘍形成能の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 永山雄二、嶋村美加、光武範吏
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
• [備考] 長崎大学原爆後障害医療研究所ホームページ
  • URL: http://www-sdc.med.nagasaki-u.ac.jp/index-sjis.html
• [備考] 長崎大学原爆後障害医療研究所ホームページ
  • URL: http://www-sdc.med.nagasaki-u.ac.jp/index-sjis.html