非トランスフェリン結合鉄による赤血球造血抑制と鉄キレート剤での造血回復効果の検討

• 研究課題/領域番号: 24591377
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 生田 克哉 旭川医科大学, 医学部, 講師 (00396376)
• 研究分担者: 佐々木 勝則 旭川医科大学, 医学部, 特任教授 (60336394) ; 伊藤 巧 旭川医科大学, 医学部, 特任助教 (80548686)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 非トランスフェリン結合鉄 / 鉄過剰症 / 造血障害 / 糖代謝異常 / 糖代謝

研究成果の概要

本研究は、鉄過剰による造血障害や鉄キレートによる造血回復の機序を、鉄過剰状態で血液中に出現する非トランスフェリン結合鉄(NTBI)の関与を含めて明らかにする目的で行った。骨髄鉄沈着、血清鉄とフェリチン上昇、さらにNTBI増加、および造血障害を呈する鉄過剰モデルマウスを作成し、このモデルに鉄キレートを行った群も作成した。骨髄細胞の網羅的遺伝子解析の比較から、糖代謝のTCA回路に関与するACO1やIDH遺伝子発現が鉄過剰に応じて亢進していることが判明した。さらに2-HG増加やDNAメチル化亢進も確認できた。鉄過剰によるこれらの変化が造血障害や白血化をきたす機序の一端を説明できる結果を得たと考えた。

研究成果

• [雑誌論文] 生体内鉄代謝における2つの新規マーカー (2015)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 号: 2 ページ: 194-203
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.194
  • NAID: 130004920708
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] 鉄代謝バイオマーカーの現状と開発動向（特集：鉄代謝制御機構と鉄過剰症）． (2015)
  • 著者名/発表者名: 畑山真弓、生田克哉
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 70 ページ: 315-320
  • NAID: 40020446653
• [雑誌論文] Non-transferrin-bound iron assay system utilizing a conventional automated analyzer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Ikuta K, Kato D, Shibusa K, Niizeki N, Tanaka H, Addo L, Toki Y, Hatayama M, Inamura J, Shindo M, Sasaki K, Iizuka N, Fujiya M, Torimoto Y, Kohgo Y.
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 437 ページ: 129-135
  • DOI: 10.1016/j.cca.2014.07.013
  • NAID: 120005476958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of iron regulatory hormone hepcidin by interferon α. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichiki K, Ikuta K, Addo L, Tanaka H, Sasaki Y, Shimonaka Y, Sasaki K, Ito S, Shindo M, Ohtake T, Fujiya M, Torimoto Y, Kohgo Y.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 29 号: 2 ページ: 387-394
  • DOI: 10.1111/jgh.12348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperferritinemia after adult allogeneic hematopoietic cell transplantation: quantification of iron burden by determining non-transferrin-bound iron. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsunori Goto, Katsuya Ikuta, Yoshihiro Inamoto, Sonoko Kamoshita, Emi Yokohata, Daisuke Koyama, Koichi Onodera, Aika Seto, Keisuke Watanabe, Nobuhiko Imahashi, Shokichi Tsukamoto, Yukiyasu Ozaw, Katsunori Sasaki, Masafumi Ito, Yutaka Kohgo, Koichi Miyamura
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 97 号: 1 ページ: 125-134
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1252-1
  • NAID: 10031144644
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron overload signature in chrysotile-induced malignant mesothelioma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jiang L, Akatsuka S, Nagai H, Chew SH, Ohara H, Okazaki Y, Yamashita Y, Yoshikawa Y, Yasui H, Ikuta K, Sasaki K, Kohgo Y, Hirano S, Shinohara Y, Kohyama N, Takahashi T, Toyokuni S.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 228 号: 3 ページ: 366-77
  • DOI: 10.1002/path.4075
  • 査読あり
• [雑誌論文] 経口鉄キレート剤が血清鉄・不飽和鉄結合能測定系に与える影響． (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 巧、生田克哉．
  • 雑誌名: Medical Technology 巻: 40 ページ: 1054-1057
• [雑誌論文] MDSにおけるdeferasiroxの臨床効果． (2012)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉．
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 65 ページ: 736-742
  • NAID: 40019515793
• [雑誌論文] 鉄キレート剤が血清鉄・UIBCに及ぼす影響． (2012)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉．
  • 雑誌名: 臨床検査 巻: 56 ページ: 1115-1119
• [雑誌論文] 非トランスフェリン結合鉄． (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勝則、生田克哉、鳥本悦宏、高後 裕．
  • 雑誌名: 臨床検査 巻: 56 ページ: 1070-1082
• [学会発表] Functional validation and clinical significance of a newly established non-transferrin-iron (NTBI) assay system utilizing conventional autometad analyzer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ito, Lynda Addo, Daisuke Kato, Mayumi Hatayama, Yasumichi Toki, Hiroki Tanaka, Motohiro Shindo, Naomi Iizuka, Katsuya Ikuta, Katsunori Sasaki, Yoshihiro Torimoto, Yutaka Kohgo.
  • 学会等名: The 4th Asia Pacific Iron Academy Conference.
  • 発表場所: Mandarin Oriental Hotel, Jakarta, Indonesia
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [学会発表] Aberrant glucose metabolism by iron overload causes excessive DNA methylation in bone marrow cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayo Yamamoto, Hiroki Tanaka, Katsunori Sasaki, Satoshi Ito, Motohiro Shindo, Katsuya Ikuta, Kentaro Moriichi, Takaaki Ohtake, Mikihiro Fujiya, Yoshihiro Torimoto, Yutaka Kohgo.
  • 学会等名: The 4th Asia Pacific Iron Academy Conference.
  • 発表場所: Mandarin Oriental Hotel, Jakarta, Indonesia
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [学会発表] Aberrant glucose metabolism by iron overload causes excessive DNA methylation in bone marrow cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayo Yamamoto, Hiroki Tanaka, Yasumichi Toki, Mayumi Hatayama, Satoshi Ito, Junki Inamura, Motohiro Shindo, Katsunori Sasaki, Katsuya Ikuta, Takaaki Ohtake, Mikihiro Fujiya, Yoshihiro Torimoto, Yutaka Kohgo.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] Iron-overload alters lipid metabolism and activates Ras signaling in mouse liver being independent of oxidative stress． (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中宏樹、アドリンダ、山本昌代、土岐康通、澤田康司、生田克哉、佐々木勝則、大竹孝明、鳥本悦宏、藤谷幹浩、高後 裕．
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-26
• [学会発表] マウス骨髄細胞における鉄過剰による糖代謝異常とDNAメチル化の亢進． (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本昌代、田中宏樹、土岐康通、畑山真弓、伊藤 巧、進藤基博、佐々木勝則、生田克哉、大竹孝明、藤谷幹浩、鳥本悦宏、高後 裕．
  • 学会等名: 第38回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2014-09-06
• [学会発表] Iron-induced epigenetic abnormality of mouse bone marrow through aberrant activation of aconitase and isocitrate dehydrogenase without gene mutation: analysis by high throughput sequencer and GC-MS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Tanaka H, Toki Y, Hatayama M, Ito S, Inamura J, Shindo M, Ikuta K, Sasaki K, Ohtake T, Fujiya M, Torimoto Y, Kohgo Y.
  • 学会等名: 19th Congress of European Hematology Association
  • 発表場所: MiCo Milano Congressi in Milan, Italy
  • 年月日: 2014-06-14
• [学会発表] 自動分析装置による血清中非トランスフェリン結合鉄（NTBI）測定． (2014)
  • 著者名/発表者名: 畑山真弓、生田克哉、渋佐琴恵、進藤基博、高後 裕、新関紀康、紀野修一．
  • 学会等名: 第62回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: 奈良県文化会館
  • 年月日: 2014-05-16
• [学会発表] The three isoforms fo human hepcidin: Measurement and assessment of their processing in health and chronic kidney disease using LC-tandem MS. (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Ito, K. Ikuta, L. Addo, M. Shindo, Y. Torimoto, Y. Kohgo.
  • 学会等名: The 3rd Asia Pacific Iron Academy Conference.
  • 発表場所: The Gland Hotel, Taipei, Taiwan.
• [学会発表] Increased Expression Of NGF In Hepatocytes Is An Early Event In Iron Overloaded Mouse By Transcriptome Analysis.
  • 著者名/発表者名: Masayo Yamamoto, Hiroki Tanaka, Lynda Addo, Satoshi Ito, Motohiro Shindo, Katsuya Ikuta, Katsunori Sasaki, Takaaki Ohtake, Mikihiro Fujiya, Yoshihiro Torimoto, Yutaka Kohgo.
  • 学会等名: ASH 2013 (Annual Meeting of American Society of Hematology)
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, LA, U.S.A.
• [学会発表] Functional Validation and Clinical Significance Of a Newly Established Non-Transferrin-Bound Iron (NTBI) Assay System Utilizing Conventional Automated Analyzer.
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ito, Katsuya Ikuta, Lynda Addo, Mayumi Hatayama, Yasumichi Toki, Hiroki Tanaka, Junki Inamura, Motohiro Shindo, Yoshihiro Torimoto, Yutaka Kohgo.
  • 学会等名: ASH 2013 (Annual Meeting of American Society of Hematology)
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, LA, U.S.A.
• [学会発表] Novel quantification system of non-transferrin-bound iron (NTBI) utilizing automatic analyzer.
  • 著者名/発表者名: K. Ikuta, S. Ito, L. Addo, M. Hatayama, Y. Toki, J. Inamura, M. Shindo, H. Tanaka, K. Sasaki, Y. Torimoto, Y. Kohgo.
  • 学会等名: Fifth Congress of the International BioIron Society (IBIS), Biennial World Meeting (BioIron 2013 )
  • 発表場所: University College London, London, United Kingdom
• [学会発表] Changes of the expressions of the genes involved in iron metabolism by the iron chelation using deferasirox in the iron overloaded mouse model.
  • 著者名/発表者名: Y. Toki, K. Ikuta, L. Addo, M. Hatayama, S. Ito, J. Inamura, M. Shindo, H. Tanaka, K. Sasaki, Y. Torimoto, Y. Kohgo.
  • 学会等名: Fifth Congress of the International BioIron Society (IBIS), Biennial World Meeting (BioIron 2013 )
  • 発表場所: University College London, London, United Kingdom
• [学会発表] 自動分析装置による血清中非トランスフェリン結合鉄（NTBI）測定．
  • 著者名/発表者名: 生田克哉、伊藤 巧、新関紀康、紀野修一、高後 裕．
  • 学会等名: 第60回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] Iron metabolism and its novel markers.
  • 著者名/発表者名: 生田克哉
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会（シンポジウム）
  • 発表場所: さっぽろ芸文館、札幌
• [学会発表] Nobel quantification system for non-transferrin-bound iron utilizing conventional automated analyzer.
  • 著者名/発表者名: 稲村純季、生田克哉、加藤大介、飯塚直美、畑山真弓、土岐康通、伊藤 巧、田中宏樹、佐々木勝則、進藤基博、鳥本悦宏、高後 裕．
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: さっぽろ芸文館、札幌
• [学会発表] Nobel Non-Transferrin-Bound Iron (NTBI) Measuring System Utilizing Automatic Analyzer.
  • 著者名/発表者名: S. Ito, K. Ikuta, K. Sasaki, M. Shindo, Y. Torimoto, Y. Kohgo.
  • 学会等名: ASH 2012 (Annual Meeting of American Society of Hematology)
  • 発表場所: Georgia World Congress Center, Atlanta, U.S.A.
• [学会発表] 血清中非トランスフェリン結合鉄（NTBI）定量法の確立
  • 著者名/発表者名: 生田克哉、進藤基博、新関紀康、友田 豊、紀野修一、伊藤喜久、高後 裕．
  • 学会等名: 第59回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] 自動分析装置によるNTBI測定試薬の開発
  • 著者名/発表者名: 加藤大介、飯塚直美、生田克哉、佐々木勝則、高後 裕．
  • 学会等名: 第36回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル札幌
• [図書] プリンシプル血液疾患の臨床：新戦略による貧血治療（担当部分：鉄代謝のバイオマーカー） (2014)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉
  • 総ページ数: 304
  • 出版者: 中山書店
• [図書] EBM血液疾患の治療2013－2014（担当部分：鉄代謝と輸血後鉄過剰症に対する治療方針．（IV．支持療法・輸血）） (2012)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉、高後 裕．
  • 総ページ数: 590
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 慢性肝疾患における鉄毒性と除鉄治療～C型慢性肝炎を中心に～（担当部分：鉄の体内動態（第1部：基礎の部）） (2012)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉、高後 裕．
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: 医薬ジャーナル社