多発性骨髄腫病態における膜型マトリックスメタロプロテアーゼ活性の機能解明

• 研究課題/領域番号: 24591382
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: HEISSIG Beate 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (30372931)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 生体・分子 / 細胞・組織 / 発現制御 / 酵素 / 生体分子 / 発言制御 / CXCL12 / Kit-ligand / 血管新生 / 細胞外ドメイン分泌 / 遺伝子発現 / HIF-1 / FIH-1 / PAI-1阻害剤

研究成果の概要

B細胞系、形質細胞のがん化による多発性骨髄種の病態において、骨髄腫の微小環境を構成するマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)活性の重要性が示唆されている。本研究を通じて、研究代表者らは、各種MMPの活性化に関与する膜型MMP(MT1-MMP)が、B細胞、形質細胞分化に関与し、ストローマ由来のKit-ligandやstromal cell-derived factor-1、インターロイキン-7の分泌と、HIF-1発現誘導に伴うこれらの遺伝子発現を制御することを明らかにし、多発性骨髄腫の病態形成に寄与する可能性を示唆した。また代表者らは、ヒト骨髄腫病態を再現したマウスモデルの作製に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of plasmin attenuates murine acute graft-versus-host disease mortality by suppressing the matrix metalloproteinase-9-dependent inflammatory cytokine storm and effector cell trafficking. (2015)
  • 著者名/発表者名: A Sato, C Nishida, K Sato-Kusubata, M Ishihara, Y Tashiro, I Gritli, H Shimazu, S Munakata, H Yagita, K Okumura, Y Tsuda, Y Okada, A Tojo, H Nakauchi, S Takahashi, B Heissig and K Hattori
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 号: 1 ページ: 145-56
  • DOI: 10.1038/leu.2014.151
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of Plasmin Protects Against Colitis in Mice by Suppressing Matrix Metalloproteinase 9-Mediated Cytokine Release From Myeloid Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Munakata S, Tashiro Y, Nishida C, Sato A, Komiyama H, Shimazu H, Dhahri D, Salama Y, Eiamboonsert S, Takeda K, Yagita H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Sakamoto K, Heissig B, Hattori K.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 148 号: 3 ページ: 565-78
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2014.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hes1 promotes blast crisis in chronic myelogenous leukemia through MMP-9 upregulation in leukemic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Kitaura J, Uchida T, Nishida C, Togami K, Inoue D, Matsukawa T, Kagiyama Y, Enomoto Y, Kawabata KC, Chen-Yi L, Komeno Y, Izawa K, Oki T, Nagae G, Harada Y, Harada H, Otsu M, Aburatani H, Heissig B, Hattori K, Kitamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123(25) 号: 25 ページ: 3932-42
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476747
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MT1-MMP plays a critical role in henatopoiesis by regulating HIF-mediated chemo-/cytokine gene transcription within niche cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Kaori Kusubata, Yoshihiko Tashiro, Ismael Gritli, Aki Sato, Makiko Ohki-Koizumi, Yohei Morita, Makoto Nagano, Takeharu Sakamoto, Naohiko Koshikawa, Takahiro Kuchimaru, Shinae Kizaka-Kondoh, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Beate Heissig, and Koichi Hattori.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 23 ページ: 5404-5416
  • DOI: 10.1182/blood-2011-11-390849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PAI-1 induces neutrophil-driven neoangiogenesis and promotes tissue regeneration via production of angiocrine factors in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Tashiro, Chiemi Nishida, Kaori Sato-Kusubata, Makiko Ohki-Koizumi, Makoto Ishihara, Aki Sato, Ismael Gritli, Hiromitsu Komiyama, Yayoi Sato, Takashi Dan, Toshio Miyata, Ko Okumura, Yuichi Tomiki, Kazuhiro Sakamoto, Hiromitsu Nakauchi, Beate Heissig, and Koichi Hattori.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 26 ページ: 6382-6393
  • DOI: 10.1182/blood-2011-12-399659
  • 査読あり
• [学会発表] Mesenchymal Stem Cells expansion by the fibrinolytic system: implications in the cancer microenvironment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Douaa Dhahri, Kaori Sato-Kusubata, Makiko Ohki-Koizumi, Chiemi Nishida, Hiromitsu Nakauchi, Koichi Hattori and Beate Heissig.
  • 学会等名: Gordon Research Conferences "Stem Cells & Cancer"
  • 発表場所: Ventura, CA, USA.
  • 年月日: 2015-02-15 – 2015-02-20
• [学会発表] The fibrinolytic system modulates the cytokine and cellular environment during cancer progression and chronic inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig
  • 学会等名: Joint International Symposium on TGF-β and Cancer
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • 年月日: 2015-01-12 – 2015-01-13
  • 招待講演
• [学会発表] Mesenchymal Stem Cells expansion by the fibrinolytic system: implications in cancer microenvironment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Douaa Dhahri, Kaori Sato-Kusubata, Makiko Ohki-Koizumi, Chiemi Nishida, Koichi Hattori and Beate Heissig.
  • 学会等名: Joint International Symposium on TGF-β and Cancer
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • 年月日: 2015-01-12 – 2015-01-13
• [学会発表] Epidermal Growth Factor-like Domain 7 Promotes Hematopoietic Stem Cell Expansion and Increases Myeloid-Megakaryocytic Lineage Priming through beta3 Integrin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Yousef Salama, Ismael Gritli, Terumasa Umemoto, Hiromitsu Nakauchi, Koichi Hattori, Beate Heissig.
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, California, USA.
  • 年月日: 2014-12-04 – 2014-12-09
• [学会発表] EGFL7 regulates hematopoietic stem/progenitor cell fate in the bone marrow niche through β3 integrin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yousef Salama, Chiemi Nishida, Ismael Gritli, Terumasa Umemoto, Hiromitsu Nakauchi, Koichi Hattori, Beate Heissig.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] The fibrinolytic pathway is required for Mesenchymal Stem Cell expansion by initiating a crosstalk between Mesenchymal Stem and Endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig, Douaa Dhahri , Chiemi Nishida , Kaori Kusubata , Makiko Ohki-Koizumi , Koichi Hattori.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting (IVBM 2014)
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [学会発表] EGFL7 recruits quiescent HSCs into active cell cycle and expands HSCs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Yousef Salamam, Koichi Hattori , Beate Heissig.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting (IVBM 2014)
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [学会発表] MT1-MMP plays a critical role in chemo-/cytokine expression by regulating HIF activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Beate Heissig, Koichi Hattori.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting (IVBM 2014)
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [学会発表] 造血微小環境におけるMT1-MMPと造血因子の発現調節 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田知恵美
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Recruitment of Hematopoietic Progenitor and Stem Cells is Regulated by the Angiogenic Factor Epidermal Growth Factor- like Domain 7 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ismael Gritli
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] MT1-MMP plays a critical role in hematopoiesis by regulating HIF-mediated chemo-/cytokine gene transcription within niche cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida
  • 学会等名: 第54回アメリカ血液学会
  • 発表場所: Atlanta USA
• [学会発表] MT1-MMP REGULATES HEMATOPOIESIS THROUGH HIF-MEDIATED CHEMO-/CYTOKINE RELEASE FROM THE BONE MARROW NICHE, (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida
  • 学会等名: 第10回国際幹細胞学会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] F-2214-Expansion of Mesenchymal Stem Cells Wishin The Murine Bone Marrow Niche Rwquires Activation of The Fibrinolytic Pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato-KusubataKaori
  • 学会等名: 第10回国際幹細胞学会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] MT1-MMP plays a critical role in hematopoiesis by regulating HIF-mediated cytokine gene transcription (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] Aplasmin inhibitor prevents cytokine mediated inflammatory disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Aki Sato
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] MT1-MMP REGULATES HEMATOPOIESIS THROUGH HIF-MEDIATED CHEMO-/CYTOKINE RELEASE FROM THE BONE MARROW NICHE
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida
  • 学会等名: 第12回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] Expansion of mesenchymal stem cells within the murine bone marrow niche requires activation of the fibrinolytic pathway
  • 著者名/発表者名: 楠畑かおり
  • 学会等名: 第12回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] 第11回日本再生医療学会
  • 著者名/発表者名: 西田知恵美
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会
  • 発表場所: 横浜市
• [図書] 実験医学増刊 Vol.33 No.5 （がん微小環境と標的治療） (2015)
  • 著者名/発表者名: ハイジッヒ・ベアテ、服部浩一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 東京大学医科学研究所 幹細胞治療研究センター 幹細胞ダイナミクス解析分野
  • URL: http://stemcell-u-tokyo.org/scd/
• [備考] 幹細胞治療研究センター 幹細胞ダイナミクス解析分野
  • URL: http://stemcell-u-tokyo.org/scd/
• [備考] 東京大学医科学研究所 幹細胞ダイナミクス解析分野
  • URL: http://stemcell-u-tokyo.org/scd/