白血病におけるＷＴ１遺伝子のがん遺伝子機能解析とＷＴ１分子標的療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24591395
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 尾路 祐介 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座教授 (20294100)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: WT1 / oncogene / chemoresistance / DNA repair / ゲノム安定性維持 / 代謝制御 / 分子標的治療法 / 癌遺伝子

研究成果の概要

WT1遺伝子は様々な腫瘍の発生・悪性化に関与する。本課題ではWT1の新たな癌遺伝子機能としてDNA損傷修復促進と代謝調節の二つを明らかにした。まず、WT1のWTC isoformは遺伝子組換え(HR)因子のRad51D、XRCC2、およびRad54の発現を上昇させDNA損傷修復の主要経路HRを促進することで、腫瘍の抗癌剤抵抗性をもたらした。次に腫瘍細胞の細胞質に発現するWT1タンパクが、細胞の代謝に関わる酵素に直接結合しその活性を増強していることを示した。以上の知見はWT1遺伝子が様々な機序で癌遺伝子様機能を果たすとともにこれらを標的とした新たな分子標的治療法開発の可能性を示すものである。

研究成果

• [雑誌論文] Wilms' tumor gene WT1 promotes homologous recombination- mediated DNA damage repair (2015)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Kobayashi J, et al.
  • 雑誌名: Mol Carcinog 巻: in press 号: 12 ページ: 1758-71
  • DOI: 10.1002/mc.22248
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transduction of a Novel HLA-DRB1*04:05-restricted, WT1-specific TCR Gene into Human CD4+ T Cells Confers Killing Activity Against Human Leukemia Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuhara A, Fujiki F, Aoyama N, Tanii S, Morimoto S, Oka Y, Tsuboi A, Nakajima H, Kondo K, Tatsumi N, Nakata J, Nakae Y, Takashima S, Nishida S, Hosen N, Sogo S, Oji Y, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 35 ページ: 1251-1261
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wilms tumor 1 peptide vaccination combined with temozolomide against newly diagnosed glioblastoma: safety and impact on immunological response. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N, Tsuboi A, Kagawa N, Chiba Y, Izumoto S, Kinoshita M, Kijima N, Oka Y, Morimoto S, Nakajima H, Morita S, Sakamoto J, Nishida S, Hosen N, Oji Y, Arita N, Yoshimine T, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two distinct effector memory cell populations of WT1 (Wilms' tumor gene 1)-specific cytotoxic T lymphocytes in acute myeloid leukemia patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakae Y, Oka Y, Fujiki F, Morimoto S, Kamiya T, Takashima S, Nakata J, Nishida S, Nakajima H, Hosen N, Tsuboi A, Kyo T, Oji Y, Mizuguchi K, Kumanogoh A, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of specific anti-WT1 IgG antibody level in plasma in patients with ovarian carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Andersson C, Oji Y, Ohlson N, Wang S, Li X, Ottander U, Lundin E, Sugiyama H, Li A.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 3 号: 4 ページ: 909-918
  • DOI: 10.1002/cam4.244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The translation elongation factor eEF2 is a novel tumor-associated antigen overexpressed in various types of cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Tatsumni N, Izumoto S (34 名省略）
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 44 号: 5 ページ: 1461-1469
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2318
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Wilms' Tumor Gene WT1 - 17AA/- KTS Splice Variant Increases Tumorigenic Activity Through Up-Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor in an In Vivo Ovarian Cancer Model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi K, Ohta T, Liu Z, Oji Y, Sugiyama H, Shridhar V, Matsumura S, Takahashi T, Takahashi K, Kurachi H.
  • 雑誌名: Transl Oncol 巻: 24 号: 5 ページ: 580-589
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2014.07.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Translation elongation factor eEF2 is a novel tumor-associated antigen overexpressed in various types of cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Tatsumi N, Fukuda M, Nakatsuka S, Aoyagi S, Hirata E, Nanchi I, Fujiki F, Nakajima H, Yamamoto Y, Shibata S, Nakamura M, Hasegawa K, Takagi S, Fukuda I, Hoshikawa T, Murakami Y, Mori M, Inoue M, Naka T, Tomonaga T, Shimizu Y, Nakagawa M, Hasegawa J, Nezu R, Inohara H, Izumoto S, Nonomura N, Yoshimine T, et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 44 ページ: 1461-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of specific anti-WT1 IgG antibody level in plasma in patients with ovarian carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Andersson C, Oji Y, Ohlson N, Wang S, Li X, Ottander U, Lundin E, Sugiyama H, Li A.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wilms' tumor 1 is involved in tumorigenicity of glioblastoma by regulating cell proliferation and apoptosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kijima N, Hosen N, Kagawa N, Hashimoto N, Kinoshita M, Oji Y, Sugiyama H, Yoshimine T.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 34 ページ: 61-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wilms tumor gene (WT1) peptide-based cancer vaccine combined with gemcitabine for patients with advanced pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Koido S, Takeda Y, Homma S, Komita H, Takahara A, Morita S, Ito T, Morimoto S, Hara K, Tsuboi A, Oka Y, Yanagisawa S, Toyama Y, Ikegami M, Kitagawa T, Eguchi H, Wada H, Nagano H, Nakata J, Nakae Y, Hosen N, Oji Y, Tanaka T, Kawase I, Kumanogoh A, Sakamoto J, Doki Y, Mori M, Ohkusa T, Tajiri H, Sugiyama H.
  • 雑誌名: J Immunother. 巻: 37 ページ: 105-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Wilms' tumor 1-derived immunogenic CD4(+) T-cell epitope that is recognized in the context of common Caucasian HLA-DR haplotypes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Anguille S, Fujiki F, Smits EL, Oji Y, Lion E, Oka Y, Berneman ZN, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 27 ページ: 748-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA-DPB1*05: 01-restricted WT1332-specific TCR-transduced CD4+ T lymphocytes display a helper activity for WT1-specific CTL induction and a cytotoxicity against leukemia cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lin Y, Fujiki F, Katsuhara A, Oka Y, Tsuboi A, Aoyama N, Tanii S, Nakajima H, Tatsumi N, Morimoto S, Tamanaka T, Tachino S, Hosen N, Nishida S, Oji Y, Kumanogoh A, Sugiyama H.
  • 雑誌名: J Immunother. 巻: 36 ページ: 159-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional human Th17 clones with WT1-specific helper activity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tachino S, Fujiki F, Oka Y, Tsuboi A, Morimoto S, Lin YH, Tamanaka T, Kondo K, Nakajima H, Nishida S, Hosen N, Oji Y, Kumanogoh A, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 62 ページ: 801-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo eradication of MLL/ENL leukemia cells by NK cells in the absence of adaptive immunity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakata J, Nakano K, Okumura A, Mizutani Y, Kinoshita H, Iwai M, Hasegawa K, Morimoto S, Fujiki F, Tatsumi N, Nakajima H, Nakae Y, Nishida S, Tsuboi A, Oji Y, Oka Y, Sugiyama H, Kumanogoh A, Hosen N.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: - 号: 6 ページ: 1316-1325
  • DOI: 10.1038/leu.2013.374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maintenance of complete remission after allogeneic stem cell transplantation in leukemia patients treated with Wilms tumor 1 peptide vaccine (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Hosen N, Fukushima K, Tsuboi A, Morimoto S, Matsui T, Sata H, Fujita J, Hasegawa K, Nishida S, Nakata J, Nakae Y, Takashima S, Nakajima H, Fujiki F, Tatsumi N, Kondo T, Hino M, Oji Y, Oka Y, Kanakura Y, Kumanogoh A, Sugiyama H
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 3 号: 8 ページ: e130-e130
  • DOI: 10.1038/bcj.2013.29
  • 査読あり
• [雑誌論文] WT1 peptide immunotherapy for gynecologic malignancies resistant to conventional therapies: a phase II trial. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyatake T, Ueda Y, Morimoto A, Enomoto T, Nishida S, Shirakata T, Oka Y, Tsuboi A, Oji Y, Hosen N, Nakatsuka S, Morita S, Sakamoto J, Sugiyama H, Kimura T.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 巻: 139 ページ: 457-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] WT1 peptide therapy for a patient with chemotherapy-resistant salivary gland cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shirakata T, Oka Y, Nishida S, Hosen N, Tsuboi A, Oji Y, Murao A, Tanaka H, Nakatsuka S, Inohara H, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 32 ページ: 1081-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recognition of a natural WT1 epitope by a modified WT1 peptide-specific T-cell receptor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamanaka T, Oka Y, Fujiki F, Tsuboi A, Katsuhara A, Nakajima H, Hosen N, Nishida S, Lin YH, Tachino S, Akatsuka Y, Kuzushima K, Oji Y, Kumanogoh A, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 32 ページ: 5201-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term WT1 peptide vaccination for patients with acute myeloid leukemia with minimal residual disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi A, Oka Y, Kyo T, Katayama Y, Elisseeva OA, Kawakami M, Nishida S, Morimoto S, Murao A, Nakajima H, Hosen N, Oji Y, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 1410-3
  • 査読あり
• [備考] 大阪大学免疫造血制御学研究室
  • URL: http://sahswww.med.osaka-u.ac.jp/~hmtonc/index.html
• [備考] 大阪大学医学系研究科 免疫造血制御学研究室
  • URL: http://sahswww.med.osaka-u.ac.jp/~hmtonc/index.html