ＤＮＡ脱メチル化剤による翻訳効率向上が造血細胞の分化を促進するメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 24591397
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 松井 啓隆 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (60379849)
• 研究分担者: 金井 昭教 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (60549567)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: エピゲノム / DNAメチル化 / 骨髄異形成症候群 / 造血器腫瘍 / 次世代シーケンサー解析 / ヒストン修飾 / 次世代シーケンサー

研究成果の概要

骨髄異形成症候群の発症や進展にはエピゲノムの異常が関与することが知られているが、DNA脱メチル化薬がどのような遺伝子の発現変化を惹起して薬剤効果を発揮するのか判明していない。本研究では、DNA脱メチル化に伴ってヘモグロビンの産生が増加するK562白血病細胞を実験モデルとし、DNA脱メチル化薬がどの遺伝子を標的としてヘモグロビン産生を促すのか検証した。K562細胞において、薬剤暴露によってプロモーター領域の脱メチル化が促進された658遺伝子の詳細な解析により、グロビンタンパク質の増加は翻訳促進によるものであると推定され、本研究代表者は翻訳伸長促進因子eEF1A2を有望な直接標的として単離した。

研究成果

• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukemic transformation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida, G., Harada, H., Matsui, H., Oshima, M., Yui, M., Harada, Y., Tanaka, S., Mochizuki-Kashio, M., Wang, C., Saraya, A., Muto, T., Hayasi, Y., Suzuki, K., Nakajima, H., Inaba, T., Koseki, H., Huang, G., Kitamura, T. and Iwama, A.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 5177-5177
  • DOI: 10.1038/ncomms5177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel functional small RNAs are selectively loaded onto mammalian Ago1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa, N. Okuyama, K. Ogata, J. Kanai, A. Helwak, A. Takamatsu, M. Imadome, K. I. Takakura, K. Chanda, B. Kurosaki, N. Yamamoto, H. Ando, K. Matsui, H. Inaba, T. Kotani, A.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 未確定 号: 8 ページ: 5289-5301
  • DOI: 10.1093/nar/gku137
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MLL fusion proteins link transcriptional coactivators to previously active CpG-rich promoters (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Kawaguchi M, Kanai A, Matsui H, Kawamura T, Inaba T, Kitabayashi I, Yokoyama A
  • 雑誌名: Nucleic Acid Research 巻: 未定 号: 7 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1093/nar/gkt1394
  • NAID: 120005439160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultradeep sequencing study of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients treated with daclatasvir, peginterferon, and ribavirin (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami, E. Imamura, M. Hayes, C. N. Abe, H. Hiraga, N. Honda, Y. Ono, A. Kosaka, K. Kawaoka, T. Tsuge, M. Aikata, H. Takahashi, S. Miki, D. Ochi, H. Matsui, H. Kanai, A. Inaba, T. McPhee, F. Chayama, K.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 58 号: 4 ページ: 2105-2112
  • DOI: 10.1128/aac.02068-13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of sIL-2R levels in B-cell lymphomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, N. Oda, M. Kuroda, Y. Katayama, Y. Okikawa, Y. Masunari, T. Fujiwara, M. Nishisaka, T. Sasaki, N. Sadahira, Y. Mihara, K. Asaoku, H. Matsui, H. Seto, M. Kimura, A. Arihiro, K. Sakai, A.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 8 号: 11 ページ: e78730-e78730
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0078730
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapies with NS5A, NS3 and NS5B inhibitors on different genotypes of hepatitis C virus in human hepatocyte chimeric mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Shi, N. Hiraga, N. Imamura, M. Hayes, C. N. Zhang, Y. Kosaka, K. Okazaki, A. Murakami, E. Tsuge, M. Abe, H. Aikata, H. Takahashi, S. Ochi, H. Tateno-Mukaidani, C. Yoshizato, K. Matsui, H. Kanai, A. Inaba, T. McPhee, F. Gao, M. Chayama, K.
  • 雑誌名: Gut 巻: 62 号: 7 ページ: 1055-1061
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 24 号: 3 ページ: 305-317
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2013.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX1/AML1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in tnedevelopment of human and murine myelodysplastic syndromes. (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花、井上大地, 他
  • 雑誌名: Blood 巻: 128(3) 号: 17 ページ: 3434-3446
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-434423
  • 査読あり
• [学会発表] DNAメチル化異常と造血器腫瘍 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] ポリADP-リボシル化による分裂期中心体の成熟を介した細胞分裂のマネージメント (2014)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆, 稲葉俊哉
  • 学会等名: 日本生化学会 第87回大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] 大量データ解析を駆使した放射線影響解析手法の確立にむけて (2014)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆, 河合秀彦, 金井昭教, 稲葉俊哉
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第57回大会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2014-10-01
• [学会発表] Determination of 5-hydroxymethylcytosine at single base resolution using next generation sequencer (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Kanai A, Inaba T
  • 学会等名: 第43回 国際実験血液学会(ISEH)年次集会
  • 発表場所: モントリオール(カナダ)
  • 年月日: 2014-08-23
• [学会発表] Haploinsufficiency of Samd9L, encoding an endosome fusion facilitator, develops myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆, 長町安希子, 尾崎佑子, 麻生博也, 本田浩章, 稲葉俊哉
  • 学会等名: 第5回 日本血液学会国際シンポジウム
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] Determination of 5-hydroxymethylcytosine at single base resolution using next generation sequencer.
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Kanai A, Inaba T.
  • 学会等名: 第75回 日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Determination of 5-hydroxymethylcytosine at single base resolution using next generation sequencer.
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Kanai A, Inaba T.
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 造血器悪性腫瘍の発症・進展におけるエピゲノム異常の関与
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆, 金井昭教, 稲葉俊哉.
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第56回大会
  • 発表場所: 青森
• [学会発表] Haploinsufficiency of Samd9L, encoding an endosome fusion facilitator, develops myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Nagamachi A, Ozaki Y, Asou H, Honda H, Inaba T.
  • 学会等名: 2nd annual meeting of International Society of Experimental Hematology
  • 発表場所: ウィーン, オーストリア
• [学会発表] Haploinsufficiency of Samd9L, encoding an endosome fusion facilitator, develops myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Nagamachi A, Ozaki Y, Asou H, Honda H, Inaba T.
  • 学会等名: 55th annual meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: ニューオーリンズ, 米国
• [学会発表] The translational machinery as a possible target of epigenetic therapy in MDS
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] The translational machinery as a possible target of epigenetic therapy in MDS
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた造血器悪性腫瘍のエピゲノム解析
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 日本放射線影響学会大会
  • 発表場所: 仙台