家族性ＭＤＳ由来ｉＰＳ細胞を用いたＲＵＮＸ１変異によるＭＤＳの分子発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24591398
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 順天堂大学 (2013-2014); 広島大学 (2012)
• 研究代表者: 原田 浩徳 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10314775)
• 研究分担者: 原田 結花 順天堂大学, 医学部, 助教 (50379848)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 家族性MDS / iPS細胞 / RUNX1変異 / 骨髄異形成症候群 / CDC25C変異

研究成果の概要

先天性RUNX1変異を有する家族性MDS患者の非腫瘍細胞である末梢血リンパ球からiPS細胞を樹立し、これを用いてRUNX1変異と協調する遺伝子異常の解明を行ってMDS発症の分子機構解明を目指した。樹立したiPS細胞は血液細胞への分化が障害されており、特に巨核球への分化が抑制され機能も低下していた。しかし、長期培養でも芽球増加は認められず、MDS発症には付加的遺伝子異常が必要と考えられ、家族性MDS患者の網羅的遺伝子解析によりCDC25C変異を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou HA, Chou WC, Nagamachi A, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29(4) 号: 4 ページ: 847-57
  • DOI: 10.1038/leu.2014.301
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recent advances in myelodysplastic syndromes: molecular pathogenesis and its implications for targeted therapies (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 号: 4 ページ: 329-336
  • DOI: 10.1111/cas.12614
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hmga2 is a direct target gene of RUNX1 and regulates expansion of myeloid progenitors in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Lam K, Muselman A, Du R, Harada Y, Scholl AG, Yan M, Matsuura S, Weng S, Harada H, Zhang DE
  • 雑誌名: Blood 巻: 124 号: 14 ページ: 2203-2212
  • DOI: 10.1182/blood-2014-02-554543
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hes1 promotes blast crisis in chronic myelogenous leukemia through MMP-9 upregulation in leukemic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Kitaura J, Uchida T, Nishida C, Togami K, Inoue D, Matsukawa T, Kagiyama Y, Enomoto Y, Kawabata KC, Chen-Yi L, Komeno Y, Izawa K, Oki T, Nagae G, Harada Y, Harada H, Otsu M, Aburatani H, Heissig B, Hattori K, Kitamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123(25) 号: 25 ページ: 3932-42
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476747
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired hematopoietic differentiation of RUNX1-mutated induced pluripotent stem cells derived from FPD/AML patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Yuasa S, Yamazaki S, Nishimura T, Sadahira K, Fukuda K, Okano H, Nakauchi H, Morita Y, Matsumura I, Kudo K, Ito E, Ebihara Y, Tsuji K, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28 号: 12 ページ: 2344-54
  • DOI: 10.1038/leu.2014.136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukemic transformation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida, G., Harada, H., Matsui, H., Oshima, M., Yui, M., Harada, Y., Tanaka, S., Mochizuki-Kashio, M., Wang, C., Saraya, A., Muto, T., Hayasi, Y., Suzuki, K., Nakajima, H., Inaba, T., Koseki, H., Huang, G., Kitamura, T. and Iwama, A.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 5177-5177
  • DOI: 10.1038/ncomms5177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hes1 up-regulation contributes to the development of FIP1L1-PDGFRA-positive leukemia in blast crisis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Kawabata KC, Kitamura T., et al.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: S0301-472X(14) 号: 5 ページ: 56-3
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【血液疾患とクローン性】 造血器腫瘍のクローン性進展 骨髄異形成症候群の病型悪化とクローン性進展 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 24(6) ページ: 895-902
• [雑誌論文] 【赤血球造血と疾患をめぐる最近の進歩】 MDSに対する薬物療法の進歩 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 68(5) ページ: 805-813
• [雑誌論文] 骨髄系造血器腫瘍発症の分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄，井上大地，中原史雄，大河内直子，加藤菜穂子，戸上勝仁，内田智之，鍵山侑希，川畑公人，永瀬玲奈，堀川小百合，林 康貴，齋賀真言，伊沢久未，沖 俊彦，千葉 滋，原田結花，原田浩徳，北浦次郎
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55(10) ページ: 1715-1723
  • NAID: 130004696062
• [雑誌論文] RUNX1/AML1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in tnedevelopment of human and murine myelodysplastic syndromes. (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花、井上大地, 他
  • 雑誌名: Blood 巻: 128(3) 号: 17 ページ: 3434-3446
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-434423
  • 査読あり
• [雑誌論文] High early death rate in elderly patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid combined chemotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Harada Y, Shimomura T, Tanaka H, Okikawa Y, Harada H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: vol. 98(2) 号: 2 ページ: 264-266
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1390-0
  • NAID: 10031194747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myelodysplastic syndromes are induced by histone methylation-altering ASXL1 mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue, D
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 123 号: 11 ページ: 4627-4640
  • DOI: 10.1172/jci70739
  • 査読あり
• [雑誌論文] MDSに対するメチル化阻害剤による治療の現状と展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 66(3) ページ: 316-322
• [雑誌論文] 低リスクMDSに対するレナリドミド (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 67(3) ページ: 305-312
• [雑誌論文] CMML発症のゲノム異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 67(5) ページ: 631-637
  • NAID: 40019901709
• [雑誌論文] 急性前骨髄球性白血病．特集：臨床血液学 今後の展望（2013年版）―骨髄系疾患― (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 54 ページ: 49-60
• [雑誌論文] 治療関連白血病の病因・病態と治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 70 ページ: 699-703
• [雑誌論文] MDSにおける遺伝子変異の臨床的意義［特集：造血不全症］ (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 64 ページ: 551-556
  • NAID: 40019341774
• [雑誌論文] 骨髄異形成症候群（MDS）と慢性骨髄性白血病（CML）における白血病移行の分子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄，大河内直子，井上大地，戸上勝仁，内田智之，鍵山侑希，川畑公人，千葉 滋，原田結花，原田浩徳，北浦次郎，中原史雄
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 53 ページ: 734-739
  • NAID: 10031073479
• [雑誌論文] MDSの分子病態［特集：MDSをめぐる最近の進歩―治癒を目指して］ (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 65 ページ: 300-307
  • NAID: 40019458028
• [雑誌論文] RUNX1異常によるAML (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 67 ページ: 2433-2439
• [雑誌論文] Morphologic analysis in myelodysplastic syndromes with del(5q) treated with lenalidomide. A Japanese multiinstitutional study (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuda A, Taniwaki M, Jinnai I, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagita S, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: (in press) 号: 5 ページ: 575-580
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2011.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Oki T, Kitaura J, Watanabe-Okochi N, Nishimura K, Maehara A, Uchida T, Komeno Y, Nakahara F, Harada Y, Sonoki T, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (in press) 号: 5 ページ: 1038-1045
  • DOI: 10.1038/leu.2011.328
  • 査読あり
• [雑誌論文] A sharp fluctuation in peripheral blood cells shortly after dasatinib administration (2012)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Tanaka H, Matsumoto K, Morita K, Harada Y, Harada H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 96(2) 号: 2 ページ: 194-199
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1138-2
  • NAID: 10031042803
  • 査読あり
• [雑誌論文] 放射線発がん(骨髄異形成症候群・白血病)の分子病態,特集「放射線の人体影響～原爆・チェルノブイリの知見とフクシマ」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 21 号: 5 ページ: 1775-1781
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2012.09057.x
  • 査読あり
• [学会発表] 機能獲得型RUNX1変異による骨髄異形成症候群の発症機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第19回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: グランテはがくれ（佐賀県佐賀市）
  • 年月日: 2015-01-23 – 2015-01-24
• [学会発表] A randamized study to determine the opitimal dose of darbepoetin alfa in patients with low- or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Shibayama H, Jang JH, Shimazaki R, Mitani K, Sawada K, Kim H-J
  • 学会等名: The 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Matsui H, How HA, Chou WC, Nagamachi A, Kitaura J, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada H, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T
  • 学会等名: The 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] C-terminal truncation type of RUNX1 mutants induce MDS/AML via gain-of-function mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Ding Y, Sashida G, Iwama A, Nakajima H, Tanaka J, KomatsuN, Kitamura T
  • 学会等名: The 76th Annual Meetingof the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Impaired platelet function in FPD/AML patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Watanabe N, Kunimoto H, Fukuchi Y, Sadahira K, Abe D, Soma S, Ito E, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • 学会等名: The 76th Annual Meetingof the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] 機能獲得型RUNX1変異による骨髄異形成症候群の発症機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 2014新学術領域細胞運命制御班会議
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所講堂（東京都港区）
  • 年月日: 2014-09-02 – 2014-09-04
• [学会発表] C-terminal truncation type of RUNX1 mutants induce MDS/AML via gain-of-function mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Sashida G, Iwama A, Nakajima H, KomatsuN, Kitamura T
  • 学会等名: ISEH 43rd Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Montreal (Canada)
  • 年月日: 2014-08-21 – 2014-08-24
• [学会発表] Modeling and targeting MLL-PTD/RUNX1 related MDS/AML in mouse (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Yue Z, Yan X, Sashida G, Xu Z, Harada H, Xiao Z, Huang G
  • 学会等名: ISEH 43rd Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Montreal (Canada)
  • 年月日: 2014-08-21 – 2014-08-24
• [学会発表] 骨髄異形成症候群の分子病態と治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会教育講演
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市博多区）
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-19
  • 招待講演
• [学会発表] Recurrent CDC25C mutations drive malignant transformation in FPD/AML (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Toya T, Kawazu M, Ueno T, Tsukamoto A, Iizuka H, Nakagawa M, Nannya Y, Arai S, Ichikawa M, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Mano H, Kurokawa M.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: SanDiego (USA)
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Kitamura T
  • 学会等名: EMBO Workshop RUNX transcription factors in development & disease (19th International RUNX Workshop)
  • 発表場所: Wilsede, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] アザシチジンによるMDS治療．［ランチョンセミナー：骨髄異形成症候群（MDS）の分子病態、診断と治療］ (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] A nationwide survey of hypoplastic myelodysplastic syndrome (a multicenter retrospective study) (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Nannya Y, Ichikawa M, Kohara T, Kobune M, Harada H, Yonemura Y, Matsuda A, Kawabata H, Tohyama K, Miyazaki Y, Kurokawa M
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Preliminary results of a randamized dose-finding study of darbepoetin alfa in MDS in Japan and Korea (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibayama H, Harada H, Suzuki K, Tsudo M, Ishikawa T, Uike N, Hidaka M, Usuki K, Shimizu S, Kizaki M, Chiba S, Nannya Y, Yonemura Y, Sawa M, Ogura H, Nakazato T, Kumagai T, Kiguchi T, Takahashi T, Irie S, Mitani K, Sawada K
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] RUNX1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in the development of human and murine MDS/AML (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Ding Y, Matsui H, Sashida G, Iwama A, Kitamura T
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] RUNX3 overexpression may participaten in the development of MDS/AML (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyama T, Harada Y, Ichinose T, Harada H
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] C-terminal-truncating ASXL1 mutations induce MDS via inhibition of PRC2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Togami K, Nishimura K, Enomoto Y, Uchida T, Kagiyama Y, Kawabata KC, Nakahara F, Oki T, Harada H, Ochiya T, Aburatani H, Kimura H, Thol F, Heuser M, Levine RL, Abdel-Wahab O, Kitamura T
  • 学会等名: The 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] The genetic landscape of FPD/AML revealed CDC25C mutation as a driver that promotes malignant transformation (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Toya T, Nakagawa M, Kawazu M, Nannya Y, Ichikawa M, Arai S, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Mano H, Kurokawa M
  • 学会等名: The 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] Molecular mechanisms of myelodysplastic syndromes by RUNX1/AML1 mutations (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 学会等名: The 3rd JSH International Symposium 2012 in Kawagoe
  • 発表場所: Kawagoe, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線関連MDS・白血病の発症機序におけるRUNX1/AML1変異の役割「放射線障害と血液疾患」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第52回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 福島
  • 招待講演
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Kitamura T
  • 学会等名: ISEH 41st Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Kitamura T
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Inoue D, Ding Y, Imagawa J, Harada Y, Kitamura T
  • 学会等名: The 74th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (MDS) / acute myeloid leukemia (AML) in a mouse BMT model (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Inoue D, Doki N, Ding Y, Harada Y, Kitamura T
  • 学会等名: The 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
• [学会発表] Impaired hematopoietic differentiation of iPSCs derived from a patient with FPD/AML (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Sadahira K, Yuasa S, Fukuda K, Yamazaki S, Nakauchi H, Ebihara Y, Tsuji K, Ito E, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • 学会等名: The 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
• [図書] 骨髄異形成症候群 ガイドライン外来診療2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 総ページ数: 694
  • 出版者: 日経メディカル開発
• [図書] エピゲノム異常と発がん 新・カラーテキスト血液病学（木崎昌弘編） (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 総ページ数: 687
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 造血器腫瘍とエピジェネティクス―治療への応用と新たな展開― (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 総ページ数: 251
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] EBM血液疾患の治療2012-2013 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 総ページ数: 590
  • 出版者: 中外医学社