多発性骨髄腫における骨髄微小環境の生物学的特性を標的とした新たな治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24591409
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 木崎 昌弘 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (20161432)
• 連携研究者: 奥田 晶彦 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60201993)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 分子標的療法 / 骨髄微小環境 / 細胞死 / NF-κB / 幹細胞 / JAK/STAT / 前駆細胞 / Wnt/β-カテニン

研究成果の概要

本研究においては、NF-κB阻害活性を有する生理活性物質1'-acetoxychavicol acetate (ACA)より、さらに強力な阻害活性を有するTM-233を合成した。TM-233は活性酸素（ROS）を産生し、骨髄腫細胞の細胞死を誘導した。TM-233は、JAK2およびSTAT3をリン酸化するとともに、NF-κB p65の核への移行を阻害した。さらに、ボルテゾミブ耐性骨髄腫細胞における、β-リングβ1、β2およびβ5領域を介してプロテアソーム活性を抑制し、細胞死を誘導した。TM-233は骨髄微小環境におけるNF-κB抑制活性を有し、多発性骨髄腫に対する新たな治療薬になる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] TM-233, a novel analog of 1'-acetoxychavicol acetate, induces cell death in myeloma cells by inhibiting both JAK/STAT and proteasome activities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sagawa M, Tabayashi T, Kimura Y, Tomikawa T, Nemoto-Anan T, Watanabe R, Tokuhira M, Ri M, Hashimoto Y, Iida S, Kizaki M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 号: 4 ページ: 438-446
  • DOI: 10.1111/cas.12616
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Shikonin, a naphthoquinone compound, rapidly induces cell death of human myeloma cells via production of reactive oxygen species. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Nakazato T, Kizaki M.
  • 雑誌名: Int J Myeloma 巻: 4 ページ: 13-20
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gossypol induces apoptosis in multiple myeloma cells by inhibition of interleukin-6 signaling and Bcl-2/Mcl-1 pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sadahira K, Sagawa M, Nakazato T, Uchida H, Ikeda Y, Okamoto S, Nakajima H, Kizaki M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 45 号: 6 ページ: 2278-2286
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2652
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Triptolide induces apoptotic cell death of multiple myeloma cells via transcriptional repression of Mcl-1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakazato T, Sagawa M, Kizaki M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 44 号: 4 ページ: 1131-1138
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A naphthoquinon compound, shikonin, rapidly induces cell death of human multiple myeloma cells via production of reactive oxygen species. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Nakazato A, Kizaki M
  • 雑誌名: Int J Myeloma 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phytohemagglutinin-induced IL2 mRNA in whole blood can predict bortezomib-induced peripheral neuropathy for multiple myeloma patients． (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Mitsuhashi M, Sagawa M, Ri M, Suzuki K, Abe M, Ohmachi K, Nakagawa Y, Nakamura S, Chosa M, Iida S, and Kizaki M.
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 3 号: 10 ページ: e150-e150
  • DOI: 10.1038/bcj.2013.47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current approaches for the treatment of multiple myeloma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 97 号: 3 ページ: 333-344
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1294-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo behavior of multiple myeloma cells and their niche in immunodeficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Iriuchishima H, Kizaki M, et al
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(2) 号: 2 ページ: e30557-e30557
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0030557
  • 査読あり
• [学会発表] Targeting Wnt/β-catenin signaling pathway in multiple myeloma: A possible new therapeutic approach to overcome bortezomib-resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: Tabayashi T, Takahashi T, Kimura Y, Tomikawa T, Sagawa M, Nemoto T, Watanabe R, Tokuhira M, Mori S, Kizaki M
  • 学会等名: 56th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: サンフランシスコ（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] 多発性骨髄腫の診断•治療の進歩と臨床検査の果たす役割り (2014)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2014-11-24 – 2014-11-26
  • 招待講演
• [学会発表] Targeting Wnt/β-catenin signaling pathway in multiple myeloma (2014)
  • 著者名/発表者名: 多林孝之、佐川森彦、中林千佳、高橋康之、木村勇太、富川武樹、根本朋恵、渡部玲子、得平道英、森茂久、木崎昌弘
  • 学会等名: 第76回日本血液学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Triptolide induces apoptotic cell death of myeloma cells via transcriptional repression of Mcl-1 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐川森彦、仲里朝周、木村勇太、富川武樹、阿南朋恵、多林孝之、渡部玲子、得平道英、木崎昌弘
  • 学会等名: 第76回日本血液学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] TriptolideによるMcl-1抑制を介した多発性骨髄腫に対する抗腫瘍効果の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐川森彦、富川武樹、得平道英、木崎昌弘
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 多発性骨髄腫の治療：現状と展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 日本内科学会東北地方会第63回生涯教育講演会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-06-21
  • 招待講演
• [学会発表] Interim analysis of clinical trial of MPB followed by bortezomib maintenance therapy for elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tokuhira M, Takezako N, Nakazato T, Sasaki M, Handa T, Ikuta K, Ikezoe T, Matsumoto M, Aotsuka N, Taguchi J, Shimomura S, Chin K, Ichikawa K, Usuki K, Ohyashiki K, Nara M, Kishi K, Kuroda Y, Nakamura Y, Kizaki M, et al.
  • 学会等名: International Myeloma Workshop
  • 発表場所: Kyoto (ICC), Japan
• [学会発表] TM-233 exerts anti-myeloma activity bortezomib-resistance in human multiple myeloma cells by targeting NF-κB and JAK/STAT dual-signaling pathways. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sagawa M, Tomikawa T, Anan T, Tabayashi T, Watanabe R, Tokuhira M, Ri M, Hashimoto Y, Iida S, and Kizaki M
  • 学会等名: 55th Amecican Society of Hematology Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans (Ernest N. Morial Convention Center), LA, USA
• [学会発表] The efficacy and safety of the bortezomib maintenance therapy for 31 patients with multiple myeloma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokuhira M, et al.
  • 学会等名: The 3rd JSH International Symposium
  • 発表場所: 川越プリンスホテル（川越）
• [学会発表] A novel derivative of ACA, TM-233, induces cell death in bortezomib-resistant myeloma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sagawa M, et al.
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都）
• [学会発表] 造血器腫瘍に対する分子標的療法の最前線 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 第59回日本臨床検査医学会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都）
  • 招待講演
• [学会発表] TM-233, a novel analog of 1'-acetoxychavicol acetate (ACA), induces cell death in human myeloma cells by inhibiting both JAK/STAT and NF-κB pathways: a possible new agent for overcoming bortezomib-resistance. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sagawa M et al.
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: Georgia World Congress Center ( Atlanta, GA, USA)
• [図書] 多発性骨髄腫治療マニュアル (2012)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 総ページ数: 316
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 中外医学社 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金倉譲、他
  • 総ページ数: 594
  • 出版者: EBM血液疾患の治療2013-2014
• [図書] 医薬ジャーナル社 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 総ページ数: 251
  • 出版者: 造血器腫瘍とエピジェネテイクスー治療への応用と新たな展開ー