老化にともなう血栓傾向および血液流動性維持破綻機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24591421
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 埼玉医科大学 (2015); 名古屋大学 (2012-2014)
• 研究代表者: 山本 晃士 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (90362251)
• 研究分担者: 小嶋 哲人 名古屋大学, 医学部, 教授 (40161913)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 血栓症 / 老化 / ストレス / 炎症 / サイトカイン / 線溶 / 脂肪細胞 / PAI-1 / 突然死 / 血管内皮細胞 / 心筋細胞 / 血栓 / 菌体毒素 / 腎糸球体 / 交感神経 / 神経細胞 / 敗血症

研究成果の概要

自然加齢およびKlotho mouseなどの老化モデルマウスでは、血中および組織における血栓溶解阻害因子plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) の発現が亢進しており、一部の腎臓に糸球体内フィブリン血栓を認めた。またエンドトキシン投与や拘束ストレス負荷などの血栓形成刺激に対する老化モデルマウスの反応は対照の若年マウスより強く、PAI-1の遺伝子発現増加や腎糸球体内フィブリン血栓形成は高度であった。以上より、老齢個体における易血栓性のメカニズムとして、PAI-1の発現亢進とPAI-1遺伝子応答の増強が関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Long acting recombinant coagulation factor IX albumin fusion protein (rIX-FP) in hemophilia B: Results of a phase 3 trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Santagostino E, Martinowitz U, Lissitchkov T, Pan-Petesch B, Hanabusa H, Oldenburg J, Boggio L, Negrier C, Pabinger I, von Depka-Prondzinski M, Altisent C, Castaman G, Yamamoto K, Álvarez-Román M-T, Voigt C, Blackman N, Jacobs I, for the PROLONG-9FP Investigators Study Group.
  • 雑誌名: Blood 巻: in press 号: 14 ページ: 1761-1769
  • DOI: 10.1182/blood-2015-09-669234
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional Difference between Membrane-Bound and Soluble Human Thrombomodulin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miwa Y, Yazaki S, Iwamoto M, Suzuki S, Iwasaki K, Haneda M, Yamamoto K, Maruyama S, Onishi A, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 99 号: 4 ページ: 702-709
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000000571
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Accelerated activation of the coagulation pathway during cardiopulmonary bypass in aortic replacement surgery: a prospective observational study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Yamamoto K, Kakinuma A, Nakata Y, Sawamura S.
  • 雑誌名: Journal of Cardiothoracic Surgery 巻: 10 号: 1 ページ: 84-84
  • DOI: 10.1186/s13019-015-0295-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 加齢と血栓傾向． (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 26 ページ: 265-271
  • NAID: 130005078051
  • 査読あり
• [雑誌論文] 日本輸血・細胞治療学会による学会認定・アフェレーシスナース制度の導入． (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田和眞、井関徹、奥山美樹、山本晃士、金森平和、松﨑浩史、室井一男、大戸斉
  • 雑誌名: 日本輸血細胞治療学会誌 巻: 61 ページ: 567-570
  • NAID: 130005125959
  • 査読あり
• [雑誌論文] SVA retrotransposition in exon 6 of the coagulation factor IX gene causing severe hemophilia B. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Murata M, Takagi Y, Kozuka T, Nakata Y, Hasebe R, Takagi A, Kitazawa JI, Shima M, Kojima T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased SPHK2 transcription of human colon cancer cells in serum-depleted culture: the involvement of CREB transcription factor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizutani N, Omori Y, Tanaka K, Ito H, Takagi A, Kojima T, Nakatochi M, Ogiso H, Kawamoto Y, Nakamura M, Suzuki M, Kyogashima M, Koizumi K, Nozawa Y, Murate T.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 116 号: 10 ページ: 2227-2238
  • DOI: 10.1002/jcb.25173
  • 査読あり
• [雑誌論文] A complex genomic abnormality found in a patient with antithrombin deficiency and autoimmune disease-like symptoms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato I, Takagi Y, Ando Y, Nakamura Y, Murata M, Takagi A, Murate T, Matsushita T, Nakashima T, Kojima T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 100 号: 2 ページ: 200-205
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1596-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antithrombin- resistant prothrombin Yukuhashi mutation also causes thrombomodulin resistance in fibrinogen clotting but not in protein C activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takagi Y, Kato I, Ando Y, NakamuraY, Murata M, Takagi A, Murate T, Kojima T
  • 雑誌名: Thromb Res. 巻: 134 号: 4 ページ: 914-917
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2014.07.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibrinogen concentrate administration attributes to significant reductions of blood loss and transfusion requirements in thoracic aneurysm repair. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Usui A, Takamatsu J.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Surg 巻: 9 号: 1 ページ: 90-90
  • DOI: 10.1186/1749-8090-9-90
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blocker ameliorates stress-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Takeshita K, Uchida Y, Yamamoto K, Kikuchi R, Nakayama T, Nomura E, Cheng XW, Matsushita T, Nakamura S, Murohara T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e116163-e116163
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0116163
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rhof promotes murine marginal zone B cell development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto M, Matsuda T, Yanase S, Katsumi A, Suzuki N, Ikejiri M, Takagi A, Ikawa M, Kojima T, Kunishima S, Kiyoi H, Naoe T, Matsushita T, Maruyama M.
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci 巻: 76 ページ: 293-305
  • NAID: 120005468127
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High prophylactic LMWH dose successfully suppressed hemostatic activation in pregnant woman with a new prpthrombin c.1787G>A mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kovac M, Elezovic I, Mikovic V, Djordjevic V, Radojkovic D, Lalic-Cosic S, Murata M, Takagi A, Kojima T
  • 雑誌名: Thromb Res. 巻: 135 号: 2 ページ: 420-422
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2014.12.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a new laboratory test to evaluate antithrombin resistance in plasma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Takagi A, Suzuki A, Okuyama E, Takagi Y, Ando Y, Kato I, Nakamura Y, Murate T, Matsushita T, Saito H, Kojima T.
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 133 号: 2 ページ: 293-298
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2013.11.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recovery of flow-mediated vasodilatation after repetitive measurements is involved in early vascular impairment: comparison with indices of vascular tone. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inaba H, Takeshita K, Uchida Y, Hayashi M, Okumura T, Hirashiki A, Yoshikawa D, Ishii H, Yamamoto K, Nakayama T, Hirayama M, Matsumoto H, Matsushita T, Murohara T
  • 雑誌名: PLOS one 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083977
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sphingosine kinase 1 expression is downregulated during differentiation of Friend cells due to decreased c-MYB. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizutani N, Kobayashi M, Sobue S, Ichihara M, Ito H, Tanaka K, Iwaki S,Fujii S,Ito Y, Tamiya-Koizumi K, Takagi A, Kojima T, Naoe T, Suzuki M, Nakamura M, Banno Y, Nozawa Y, Murate T.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta -Molecular Cell Research 巻: 1833 号: 5 ページ: 1006-16
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2013.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of syndecan-4 upregulation by TNF-α in the endothelium-like EAhy926 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuyama E, Suzuki A, Murata M, Ando Y, Kato I, Takagi Y, Takagi A, Murate T, Saito H, Kojima T.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 154 号: 1 ページ: 41-50
  • DOI: 10.1093/jb/mvt024
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel prothrombin mutation in two families with prominent thrombophilia--the first cases of antithrombin resistance in a Caucasian population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Djordjevic V, Kovac M, Miljic P, Murata M, Takagi A, Pruner I, Francuski D, Kojima T, Radojkovic D.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 11 号: 10 ページ: 1936-1939
  • DOI: 10.1111/jth.12367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of mouse model of MYH9 disorders: heterozygous R702C mutation provokes macrothrombocytopenia with leukocyte inclusion bodies, renal glomerulosclerosis and hearing disability. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Kunishima S, Ikejiri M, Maruyama S, Sone M, Takagi A, Ikawa M, Okabe M, Kojima T, Saito H, Naoe T, Matsushita T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 8 ページ: 41-50
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0071187
  • NAID: 120006957397
  • 査読あり
• [雑誌論文] フィブリノゲン製剤等の適正使用に対する提言についての意見． (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 雑誌名: 日本輸血・細胞治療学会誌 巻: 59 ページ: 752-753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the efficacy of ribavirin plus peginterferon alfa-2b for chronic hepatitis C infection in patients with and without coagulation disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Katano Y, Kuzuya T, Hayashi K, Ishigami M, Itoh A, Hirooka Y, Nakano I, Ishikawa T, Toyoda H, Kumada T, Yamamoto K, Matsushita T, Kojima T, Takamatsu J, Goto H
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 85(2) 号: 2 ページ: 228-234
  • DOI: 10.1002/jmv.23444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production of cloned pigs expressing human thrombomodulin in endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yazaki S, Iwamoto M, Onishi A, Miwa Y, Hashimoto M, Oishi T, Suzuki S, Fuchimoto D, Sembon S, Furusawa T, Liu D, Nagasaka T, Kuzuya T, Ogawa H, Yamamoto K, Iwasaki K, Haneda M, Maruyama S, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Xenotransplantation 巻: 19 号: 2 ページ: 82-91
  • DOI: 10.1111/j.1399-3089.2012.00696.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress Augments Insulin Resistance and Prothrombotic State : Role of Visceral Adipose-Derived Monocyte Chemoattractant Protein-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchida Y
  • 雑誌名: Diabetes 巻: (In press) 号: 6 ページ: 1552-61
  • DOI: 10.2337/db11-0828
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生体肝移植レシピエント術中の凝固系管理～輸血量を減らす工夫～． (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 雑誌名: Thrombosis Medicine 巻: 2 ページ: 13-19
• [雑誌論文] 産科大量出血の病態と輸血治療． (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 雑誌名: 日本輸血・細胞治療学会誌 巻: 58 ページ: 745-752
  • NAID: 10031147621
  • 査読あり
• [学会発表] 貯血式自己血における前置・低位胎盤症例の最適な自己血貯血量． (2016)
  • 著者名/発表者名: 酒井あゆみ、松永茂剛、舘 明子、阿南昌弘、江良澄子、小野義久、髙井 泰、斉藤正博、山本晃士、関 博之、前田平生
  • 学会等名: 第29回日本自己血輸血学会学術総会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-03-11
• [学会発表] 産科DICによる大量出血の病態と止血治療． (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 学会等名: 第119回日本産科麻酔学会学術集会
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] Accelerated activation of the coagulation pathway during cardiopulmonary bypass in aortic replacement surgery: a suggested hemostatic therapy for critical intraoperative coagulopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K
  • 学会等名: Pioneer Century Science World Congress of Cardiothoracic-Renal Disease-2015
  • 発表場所: ワルシャワ（ポーランド）
  • 年月日: 2015-10-30
  • 国際学会
• [学会発表] Qualified apheresis nurse certification by the Japan Society of Transfusion Medicine and Cell Therapy to promote safety and efficiency in apheresis through encouraging learning. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Iseki T, Yamamoto K, Okuyama Y, Kanamori H, Matsuzaki K, Muroi K, Ohto H.
  • 学会等名: The 25th Regional Congress of the International Society of Blood Transfusion
  • 発表場所: ロンドン（イギリス）
  • 年月日: 2015-06-27
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy and safety results of a phase III pivotal clinical study of recombinant fusion protein linking coagulation factor IX with albumin (RIX-FP) in previously treated patients with hemophilia B. (2015)
  • 著者名/発表者名: Santagostino E, Martinowitz U, Lissitchkov T, Pan-Petesch B, Hanabusa H, Oldenburg J, Boggio L, Negrier C, Pabinger-Fasching I, von Depka-Prondzinski M, Altisent C, Castaman G, Yamamoto K, Román MA, Voigt C, Jacobs I, PROLONG-9FP Investigators.
  • 学会等名: XXV Congress, International Society of Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: トロント（カナダ）
  • 年月日: 2015-06-20
  • 国際学会
• [学会発表] 外科領域の止血不全における線溶亢進と第XIII因子の重要性． (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 学会等名: 第9回日本血栓止血学会SSCシンポジウム
  • 発表場所: 野村コンファレンスプラザ日本橋（東京都中央区）
  • 年月日: 2015-02-28
• [学会発表] 大量出血時の止血検査と輸血療法． (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 学会等名: 第21回日本輸血・細胞治療学会秋季シンポジウム
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Irbesartan ameliorates stress-induced prothrombotic state. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshita K, Yamamoto K, Hayashi M, Matsushita T, Murohara T.
  • 学会等名: 22th International Congress of Fibrinolysis and Proteolysis
  • 発表場所: マルセイユ（フランス）
  • 年月日: 2014-07-06 – 2014-07-09
• [学会発表] 術中大量出血におけるフィブリノゲンの重要性． (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] 心臓血管外科手術中に起こるDICの病因と病態－実症例における解析－． (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士、佐藤秀雄、澤村成史
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-31
• [学会発表] 胸部大動脈瘤手術中におけるトロンビン／フィブリン生成とフィブリノゲン値への影響－弁置換術症例との比較－． (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士、佐藤秀雄、澤村成史
  • 学会等名: 第62回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂（奈良県奈良市）
  • 年月日: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [学会発表] 新鮮凍結血漿の使用指針を見直す． (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 学会等名: 第62回日本輸血・細胞治療学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 奈良県新公会堂（奈良県奈良市）
  • 年月日: 2014-05-05 – 2014-05-17
  • 招待講演
• [学会発表] 大量出血におけるクリオプレシピテートおよびフィブリノゲン製剤の投与効果． (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 学会等名: 第61回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 招待講演
• [学会発表] 重症患者に対するアルブミン製剤投与の医学的意義． (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 学会等名: 第38回日本熱傷学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 招待講演
• [学会発表] 産科大量出血の病態と輸血治療． (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 学会等名: 第48回日本周産期・新生児医学会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県さいたま市）
  • 招待講演
• [学会発表] 大量出血時におけるフィブリノゲン製剤の適応と効果．
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 学会等名: 第20回日本輸血・細胞治療学会秋季シンポジウム
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 招待講演
• [図書] 新・血栓止血血管学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 総ページ数: 251
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 血液専門医テキスト改訂第２版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 総ページ数: 584
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 別冊日本臨床 血液症候群（第２版）III－その他の血液疾患を含めて－「先天性プロテインＣ欠乏症・異常症」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士、辻肇、鈴木宏冶、高木夕希、岡本貴行、高橋幸博、一瀬白帝、尾崎司、大山陽子、平瀬主税、田中宏和、井山諭、平山泰生、亀田拓郎、久冨木庸子、北中明、高松泰、小松則夫、田中淳司、佐藤勉、他
  • 総ページ数: 767
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 基本薬の選び方と使い方のコツ「貧血治療薬（鉄剤）」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士、大花正也、水野成人、羽白高、田中清、加藤徹、野出孝一、辻井悟、石井均、平塚いづみ、山田祐一郎、鳥居洋太、入谷修司、尾崎紀夫、小林孝文、中村道三、阪口正和、青山武、増山理、横田良司、他
  • 総ページ数: 342
  • 出版者: 文光堂