胎児造血幹細胞移植治療に関する基盤研究

• 研究課題/領域番号: 24591429
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 花園 豊 自治医科大学, 医学部, 教授 (70251246)
• 研究協力者: 長尾 慶和 宇都宮大学, 農学部, 教授 (70291953) ; 阿部 朋行 自治医科大学, 医学部 分子病態治療研究センター, 助教 (20610364)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 造血幹細胞移植 / 出生前治療 / 先天性免疫不全症 / 大型動物 / ヒツジ / 子宮内移植 / 幹細胞移植 / 胎児 / 前処置

研究成果の概要

伴性劣性重症複合型免疫不全症(X-SCID)に対する胎児造血幹細胞移植が欧米で実施され成功を収めている。しかし、X-SCIDと異なり移植細胞に増殖優位性のない他の疾患では、移植後の生着効率が低く、十分な治療効果が得られない。この問題に対し、本研究では、ヒツジ子宮内移植系を用いて、移植後の造血細胞の生着効率を向上できないか検討を行った。その結果、(1)ブスルファン投与による移植前処置、(2) 移植細胞におけるHoxB4遺伝子の一過性強制発現、(3)サイトカイン投与による移植後処置によって、移植後の造血細胞の生着効率の向上を示すことが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] A long-term follow-up study on the engraftment of human hematopoietic stem cells in sheep (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., Hanazono, Y., Nagao, Y.
  • 雑誌名: Exp. Anim. 巻: 63 ページ: 475-481
  • NAID: 130004701642
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generating porcine chimeras using inner cell mass cells and parthenogenetic preimplantation embryos (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakano, K., Watanabe, M., Matsunari, H., Matsuda, T., Honda, K., Maehara, M., Kanai, T., Hayashida, G., Kobayashi, M., Kuramoto, M., Arai, Y., Umeyama, K., Fujishiro, S.-H., Mizukami, Y., Nagaya, M., Hanazono, Y., Nagashima, H.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 大型動物を用いた幹細胞研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 花園豊
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 54 ページ: 329-335
  • NAID: 10031171335
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation profiles provide a viable index for porcine pluripotent stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai, Y., Ohgane, J., Fujishiro, S.-H., Nakano, K., Matsunari, H., Watanabe, M., Umeyama, K., Azuma, D., Uchida, N., Sakamoto, N., Makino, T., Yagi, S., Shiota, K., Hanazono, Y., Nagashima, H.
  • 雑誌名: Genesis 巻: 51 ページ: 763-776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of interleukin-2 receptor gamma gene knockout pigs from somatic cells genetically modified by zinc finger nuclease-encoding mRNA (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., Nakano, K., Matsunari, H., Matsuda, T., Maehara, M., Kanai, T., Kobayashi, M., Matsumura, Y., Sakai, R., Kuramoto, M., Hayashida, G., Asano, Y., Takayanagi, S., Arai, Y., Umeyama, K., Nagaya, M., Hanazono, Y., Nagashima, H.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal administration of busulfan before in utero transplantation of human hematopoietic stem cells enhances engraftments in sheep (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Masuda S, Tanaka Y, Nitta S, Kitano Y, Hayashi S, Hanazono Y, Nagao Y
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 40(6) 号: 6 ページ: 436-444
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2012.01.018
  • 査読あり
• [学会発表] ヒツジ子宮内移植系におけるヒト造血細胞の生着促進・増幅技術の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 阿部朋行
  • 学会等名: 第17回日本異種移植研究会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 2015-03-14
• [学会発表] ヒツジ子宮内移植系におけるヒト造血細胞の生着・増幅技術の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 阿部朋行
  • 学会等名: 第61回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [学会発表] 幹細胞治療研究における医学と獣医学の連携 (2014)
  • 著者名/発表者名: 花園豊
  • 学会等名: 平成25年度獣医学術学会年次大会
  • 発表場所: 幕張
  • 招待講演
• [学会発表] ヒツジ子宮内移植系によるヒト造血幹細胞の定量評価の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 阿部朋行、長尾慶和、柳瀬公秀、ボラジギン・サラントラガ、緒方和子、山口美緒、花園豊
  • 学会等名: 第36回 日本造血細胞移植学会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] カニクイザル初期胚を用いたES細胞の特性に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤律浩、藤城修平、水上喜久、阿部朋行、花園豊
  • 学会等名: 第54回日本卵子学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 実物としてのマウス多能性幹細胞DNAメチル化プロフィールに基づく幹細胞評価: ブタiPS細胞を例として (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井良和、大鐘潤、藤城修平、中野和明、塩田邦郎、花園豊、長嶋比呂志
  • 学会等名: 第7回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良
• [学会発表] 再生医学研究：臨床応用をめざして (2013)
  • 著者名/発表者名: 花園豊
  • 学会等名: 第77回日本皮膚科学会東部支部学術大会
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] Porcine iPS (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanazono, Y.
  • 学会等名: 12th Congress of International Xenotransplantation Association
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] Factors influencing engraftment of monkey embryonic stem cells in sheep after xenogeneic in utero transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagao, Y., Abe, T., Tanaka, Y., Sasaki, K., Masuda, S., Sarentonglaga, B., Ogata, K., Yamaguchi, M., Hayashi, S., Kitano, Y., Hanazono, Y.
  • 学会等名: 12th Congress of International Xenotransplantation Association
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Long-term comparative study on the engraftment of human hematopoietic stem cells in sheep after xenogeneic in utero transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., Masuda, S., Sarentonglaga, B., Ogata, K., Yamaguchi, M., Hayashi, S., Nagao, Y., Hanazono, Y.
  • 学会等名: 12th Congress of International Xenotransplantation Association
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Evaluation of porcine induced pluripotent stem cells based on the DNA methylation profile of mouse embryonic stem cell-specific hypomethylated loci (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai, Y., Ohgane, J., Fujishiro, S., Nakano, K., Matsunari, H., Watanabe, M., Umeyama, K., Azuma, D., Uchida, N., Sakamoto, N., Makino, T., Yagi, S., Shiota, K., Hanazono, Y., Nagashima, H.
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Zinc finger nuclease発現mRNAによるIL2RG遺伝子ノックアウトブタの作出 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邊將人、中野和明、松成ひとみ、松田泰輔、金井貴博、小林美里奈、松村幸奈、坂井理恵子、倉本桃子、林田豪太、浅野吉則、高柳就子、新井良和、梅山一大、長屋昌樹、花園豊、長嶋比呂志
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ヒツジ胎子内におけるサルES細胞の生着、造血系分化およびテラトーマ形成に及ぼす要因 (2012)
  • 著者名/発表者名: 新田卓, 阿部朋行, 田中裕次郎, 佐々木京子, 増田茂夫, ボラジギン・サラントラガ, 林聡, 北野良博,花園豊, 長尾慶和
  • 学会等名: 第105回日本繁殖生物学会
  • 発表場所: 茨城
• [学会発表] Possible factors for engraftment of monkey embryonic stem cells after in utero transplantation into sheep fetuses (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagao, Y., Abe, T., Tanaka, Y., Sasaki, K., Masuda, S., Nitta, S., Sarentonglaga, B., Hayashi, S., Kitano, Y., Hanazono, Y.
  • 学会等名: 17th International Congress on Animal Reproduction
  • 発表場所: Vancouver, Canada
• [学会発表] Long-term follow-up on the engraftment of human HSCs in sheep after in utero transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanazono, Y., Abe, T., Nitta, S., Masuda, S., Hayashi, S., Nagao, Y.
  • 学会等名: International Society for Hematology and Stem Cells 41st Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
• [学会発表] HoxB4-transduction of human HSC results in long-term engraftment compared to busulfan-conditioning in sheep after in utero transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., Nitta, S., Masuda, S., Hayashi, S., Nagao, Y., Hanazono, Y.
  • 学会等名: The 18th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Long-term comparative study on the engraftment of human hematopoietic stem cells in sheep (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., Nitta, S., Masuda, S., Hayashi, S., Nagao, Y., Hanazono, Y
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 10th Annual Meeting
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] HoxB4-transduction of human HSC results in longer-term engraftment compared to busulfan-conditioning in sheep after in utero transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., Nitta, S., Masuda, S., Hayashi, S., Nagao, Y., Hanazono, Y.
  • 学会等名: 第10回 幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 淡路島
• [学会発表] ヒツジにおけるヒト造血細胞長期生着の条件検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 阿部朋行，新田卓，増田茂夫，林聡，長尾慶和，花園豊
  • 学会等名: 日本実験動物科学・技術九州2012
  • 発表場所: 別府
• [学会発表] ヒト化ヒツジの作製を目指して
  • 著者名/発表者名: 阿部朋行、花園豊
  • 学会等名: 第60回日本実験動物学会総会ワークショップ
  • 発表場所: つくば市
• [学会発表] Human-to-Animal Reversed Xenogeneic Transplantation For Producing Human Blood in Animals
  • 著者名/発表者名: Hanazono, Y.
  • 学会等名: Joint Meeting of the 2nd Symposium of the East Asia Xenotransplantation Association (EAXA) /the 16th Japan Xenotransplantation Association (JXA)
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 招待講演
• [学会発表] ヒツジ子宮内異種移植(I)：生着条件の検討
  • 著者名/発表者名: 長尾慶和、阿部朋行、柳瀬公秀、ボラジギン・サラントラガ、緒方和子、山口美緒、林聡、花園豊
  • 学会等名: 第16回日本異種移植研究会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
• [学会発表] ヒツジ子宮内異種移植(II)：長期間の造血再構築
  • 著者名/発表者名: 阿部朋行、長尾慶和、柳瀬公秀、ボラジギン・サラントラガ、緒方和子、山口美緒、林聡、花園豊
  • 学会等名: 第16回日本異種移植研究会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
• [学会発表] マウスからヒトへ：ブタを利用する橋渡し研究
  • 著者名/発表者名: 花園豊
  • 学会等名: 第1回日本先進医工学ブタ研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演