血友病Ａインヒビター制御を目的とした人工多能性幹細胞の応用

• 研究課題/領域番号: 24591430
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 窓岩 清治 自治医科大学, 医学部, 講師 (70296119)
• 研究分担者: 小林 英司 自治医科大学, 医学部, 客員教授 (00245044) ; 大森 司 自治医科大学, 医学部, 講師 (70382843)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 血友病 / インヒビター / 免疫寛容 / 人工多能性幹細胞 / 遺伝子治療 / 細胞移植療法 / 胸腺上皮細胞 / 細胞療法

研究成果の概要

血友病Ａインヒビターの制御を目的に、血友病ＡマウスからiPS細胞を作製し、第VIII因子遺伝子を導入後に、胸腺髄質上皮細胞へ分化させた上で胸腺へ移植した。その結果、この細胞移植療法により第VIII因子に対するインヒビターの発生が抑制できることを明らかにするとともに、インヒビターの発生に関わる複数の免疫応答遺伝子群を特定し得た。

研究成果

• [雑誌論文] Endothelial cells and fibrinolysis in sepsis-induced DIC (2015)
  • 著者名/発表者名: Madoiwa, S.
  • 雑誌名: J Intensive Care 巻: 3 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1186/s40560-015-0075-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in blood coagulation-fibrinolysis markers by pneumatic tourniquet during total knee joint arthroplasty with venous thromboembolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, H., I. Kikkawa, S. Madoiwa, H. Sekiya, S. Hayasaka, and Y. Sakata.
  • 雑誌名: J Arthroplasty 巻: 29 号: 3 ページ: 569-573
  • DOI: 10.1016/j.arth.2013.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Addition of recommendations for the use of recombinant human thrombomodulin to the "Expert consensus for the treatment of disseminated intravascular coagulation in Japan" (2014)
  • 著者名/発表者名: Wada, H., D. I. C. s. Japanese Society of Thrombosis Hemostasis, K. Okamoto, T. Iba, S. Kushimoto, K. Kawasugi, S. Gando, S. Madoiwa, T. Uchiyama, T. Mayumi, and Y. Seki.
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 2014 号: 4 ページ: 924-925
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2014.07.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Living donor liver transplantation from an asymptomatic donor with mild coagulation factor IX deficiency: report of a case. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sanada, Y., H. Sasanuma, Y. Sakuma, K. Morishima, N. Kasahara, Y. Kaneda, A. Miki, T. Fujiwara, A. Shimizu, M. Hyodo, Y. Hirata, N. Yamada, N. Okada, Y. Ihara, T. Urahashi, S. Madoiwa, J. Mimuro, K. Mizuta, and Y. Yasuda.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 巻: 18 号: 8
  • DOI: 10.1111/petr.12358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paxillin is an intrinsic negative regulator of platelet activation in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata, A., T. Ohmori, S. Nishimura, H. Suzuki, S. Madoiwa, J. Mimuro, K. Kario, and Y. Sakata.
  • 雑誌名: Thromb J 巻: 12 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/1477-9560-12-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The prevalence of neutralizing antibodies against adeno-associated virus capsids is reduced in young Japanese individuals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mimuro J, Mizukami H, Shima M, Matsushita T, Taki M, Muto S, Higasa S, Sakai M, Ohmori T, Madoiwa S, Ozawa K, and Sakata Y.
  • 雑誌名: J. Med. Virol. 巻: 86 号: 11 ページ: 1990-1997
  • DOI: 10.1002/jmv.23818
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of thrombin-antithrombin complex, plasminogen activator inhibitor-1, and protein C activity for early identification of severe coagulopathy in initial phase of sepsis: a prospective observational study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyama, K., S. Madoiwa, S. Nunomiya, T. Koinuma, M. Wada, A. Sakata, T. Ohmori, J. Mimuro, and Y. Sakata.
  • 雑誌名: Crit Care 巻: 18 号: 1
  • DOI: 10.1186/cc13190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production of functional coagulation factor VIII from iPSCs using a lentiviral vector (2014)
  • 著者名/発表者名: Kashiwakura Y, Ohmori T, Mimuro J, Madoiwa S, Inoue M, Hasegawa M, Ozawa K, and Sakata Y.
  • 雑誌名: Haemophilia 巻: 20 号: 1
  • DOI: 10.1111/hae.12311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of factor VII ameliorates bleeding diathesis of factor VIII-deficient mice with inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasumoto A, Madoiwa S, Kashiwakura Y, Ishiwata A, Ohmori T, Mizukami H. Ozawa K, Sakata Y, and Mimuro J.
  • 雑誌名: Thromb. Res. 巻: 131 号: 5 ページ: 444-449
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2013.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired hemophilia a caused by factor viii inhibitors: Report of a case. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosoya Y, Matsumura M, Madoiwa S, Zuiki T, Matsumoto S, Nunomiya S, Lefor A, Sata N, Yasuda Y.
  • 雑誌名: Surgery today 巻: 43 号: 6 ページ: 670-674
  • DOI: 10.1007/s00595-012-0290-x
  • NAID: 10031176090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired factor v inhibitor associated with life-threatening bleeding and a mixing test result that indicated coagulation factor deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ashizawa M, Kimura S, Wada H, Sakamoto K, Sato M, Terasako K, Kikuchi M, Nakasone H, Okuda S, Kako S, Yamazaki R, Oshima K, Matsuura K, Ohmori T, Madoiwa S, Nishida J, Mimuro J, Tabei K, Sakata Y, Kanda Y.
  • 雑誌名: Hematology 巻: 18 号: 5 ページ: 300-304
  • DOI: 10.1179/1607845412y.0000000072
  • 査読あり
• [雑誌論文] 分娩後後天性血友病の2例. (2013)
  • 著者名/発表者名: 野城聡志, 翁家国, 岡塚貴世志, 藤原慎一郎, 大嶺謙, 鈴木隆浩, 森政樹, 永井正, 室井一男, 小澤敬也, 窓岩清治.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 54 ページ: 2100-2100
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血友病aクローンブタ (2013)
  • 著者名/発表者名: 柏倉裕志, 三室淳, 大西彰, 岩元正樹, 窓岩清治, 淵本大一郎, 鈴木俊一, 鈴木美佐枝, 千本昭一郎, 石渡彰, 安本篤史, 坂田飛鳥, 大森司, 橋本径子, 矢崎智子, 坂田洋一
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 24 ページ: 224-224
• [雑誌論文] インヒビター保有先天性血友病患者に対する止血治療ガイドライン 2013年改訂版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 酒井 道生(産業医科大学 小児科), 瀧 正志, 家子 正裕, 井田 孔明, 大平 勝美, 勝沼 俊雄, 高橋 芳右, 野上 恵嗣, 日笠 聡, 福武 勝幸, 松下 功, 松本 雅則, 窓岩 清治, 天野 景裕, 岡 敏明, 荻原 建一, 澤田 暁宏, 嶋 緑倫, 白幡 聡, 鈴木 隆史, 竹谷 英之, 花房 秀次, 堀越 泰雄, 松下 正, 松本 剛史, 三室 淳, 吉岡 章
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 24 ページ: 640-658
• [雑誌論文] Evaluation of hemostatic biomarker abnormalities that precede platelet count decline in critically ill patients with sepsis (2013)
  • 著者名/発表者名: Koyama, K., Madoiwa, S., Tanaka, S., Koinuma, T., Wada, M., Sakata, A., Ohmori, T., Mimuro, J., Nunomiya, S. and Sakata, Y.
  • 雑誌名: J Crit Care 巻: in press 号: 5 ページ: 556-563
  • DOI: 10.1016/j.jcrc.2012.10.069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minimizing the inhibitory effect of neutralizing antibody for efficient gene expression in the liver with adeno-associated virus 8 vectors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mimuro J, Mizukami H, Hishikawa S, Ikemoto T, Ishiwata A, Sakata A, Ohmori T, Madoiwa S, Ono F, Ozawa K, and Sakata Y
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 21 号: 2 ページ: 318-323
  • DOI: 10.1038/mt.2012.258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue plasminogen activator (tPA) deficiency promotes early phase regeneration in the olfactory epithelium after bulbectomy (2013)
  • 著者名/発表者名: Makino N, Madoiwa S, Ohmori T, Katoh K, Ookawara S, Kanazawa T, Matsuo O, Ichikawa M, Mimuro J, Ichimura K, Sakata Y
  • 雑誌名: International Forum of Allergy & Rhinology 巻: 3 号: 6 ページ: 458-467
  • DOI: 10.1002/alr.21124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Porcine model of hemophilia a. PLoS One. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kashiwakura Y
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7(11) 号: 11 ページ: e49450-e49450
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0049450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological assessment of the luminal surface of olfactory epithelium in mice deficient in tissue plasminogen activator following bulbectomy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Makino, N
  • 雑誌名: The Journal of Laryngology ＆ Otology. 巻: 126(11) 号: 11 ページ: 1114-1120
  • DOI: 10.1017/s002221511200206x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intra-articular injection of mesenchymal stem cells expressing coagulation factorameliorates hemophilic arthropathy in factor VIII-deficient mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kashiwakura, Y
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 10(9) 号: 9 ページ: 1802-1813
  • DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04851.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Il2rg gene-targeted severe combined immunodeficiency pigs (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Iwamoto M, Saito Y, Fuchimoto D, Sembon S, Suzuki M, Mikawa S, Hashimoto M, Aoki Y, Najima Y, Takagi S, Suzuki N, Suzuki E, Kubo M, Mimuro J, Kashiwakura Y, Madoiwa S, et al.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 10 号: 6 ページ: 753-758
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.04.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] FTY720 improves functional recovery after spinal cord injury by primarily nonimmunomodulatory mechanisms (2012)
  • 著者名/発表者名: Norimatsu Y, Ohmori T, Kimura A, Madoiwa S, Mimuro J, Seichi A, Yatomi Y, Hoshino Y, Sakata Y.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 180(4) 号: 4 ページ: 1625-35
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of association between serum paraoxonase-1 activity and residual platelet aggregation during dual anti-platelet therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohmori, T., et al.
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 129 号: 4 ページ: e36-e40
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2011.10.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune response against serial infusion of factor VIII antigen through an implantable venous-access device system in haemophilia A mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Madoiwa, S., et al.
  • 雑誌名: Haemophilia 巻: 18 号: 3
  • DOI: 10.1111/j.1365-2516.2011.02686.x
  • 査読あり
• [学会発表] Progression of thrombosis and hemostasis 血友病におけるインヒビター発生機序とその制御手法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 窓岩清治
  • 学会等名: 日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Regulation of plasminogen activator inhibitor -1 promotes immune tolerance to factor VIII in murine hemophilia A. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seiji Madoiwa, Tsukasa Ohmori, Toshio Miyata, Takashi Dan, Yuji Kashiwakura, Asuka Sakata, Jun Mimuro, Kiyotaka Okada, Shigeru Ueshima, Hitoshi Endo, Makoto Inoue, Mamoru Hasegawa, Osamu Matsuo, Keiya Ozawa, Yoichi Sakata
  • 学会等名: 2013 Congress of Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
• [学会発表] REGULATION OF PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 REDUCES IMMUNE RESPONSE TO FACTOR VIII IN MURINE HEMOPHILIA A. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seiji Madoiwa, Tsukasa Ohmori, Toshio Miyata, Takashi Dan, Yuji Kashiwakura, Asuka Sakata, Jun Mimuro, Kiyotaka Okada, Shigeru Ueshima, Hitoshi Endo, Makoto Inoue, Mamoru Hasegawa, Osamu Matsuo, Keiya Ozawa, Yoichi Sakata
  • 学会等名: 2013 East Asia Hemophilia Forum
  • 発表場所: Seoul, South Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of plasminogen activator inhibitor-1 promotes immune tolerance to factor VIII in murine hemophilia A (2013)
  • 著者名/発表者名: Madoiwa S, Ohmori T, Kashiwakura Y, Sakata A, Mimuro J, Sakata Y
  • 学会等名: the XXIV Congress of the ISTH
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland