シェーグレン症候群発症の分子免疫学的解析と制御

• 研究課題/領域番号: 24591439
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 住田 孝之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00183054)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 自己抗原 / 自己反応性T細胞 / 自己免疫性唾液腺炎 / ムスカリン作動性アセチルコリン受容体 / T細胞エピトープ / IFN-γ / IL-17 / RORγt / 自己免疫生唾液腺炎 / ムスカリン作働性アセチルコリン受容体

研究成果の概要

本研究では、ムスカリン作働性アセチルコリン受容体3（M3R）に対する免疫応答がシェーグレン症候群（SS）の発症に関わっているか否かを明らかにする事を目的とした。その結果、1)M3R反応性Th1細胞よびTh17細胞が、SS類似の自己免疫性唾液腺炎を誘導すること、2)M3R自己抗原のT細胞エピトープがN1領域と第一細胞外ドメイン領域に存在すること、3)アナログペプチド（N1APL7）によりMISが抑制されること、を明らかにした。以上の結果から、SSの発症にM3R反応性Th1およびTh17細胞が関わり、その標的分子のAPLによりSSを抗原特異的に治療する戦略の開発が可能であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] M3 muscarinic acetylcholine receptor reactive IL-17 producing T cells promotes development of Sjogren's syndrome like sialadenitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Asashima H, Hirota T, Kondo Y, Matsui M, Matsumoto I, Sumida T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 25 号: 1 ページ: 158-60
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.884683
  • 査読あり
• [雑誌論文] The regulation of antigen-specific CD4+ T cells suppresses Sjogren's syndrome-like M3R induced autoimmune sialadenitis in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asashima H, Tsuboi H, Iizuka M, Hirota T, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of M3 muscarinic acetylcholine receptor reactive T cells in Sjogren's syndrome: a critical review. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sumida T, Tsuboi H, Iizuka M, Hirota T, Asashima H, Matsumoto I.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 51 ページ: 44-50
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2013.12.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of M3 muscarinic acetylcholine receptor reactive T cells in Sjogren's syndrome: A critical review. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sumida T, Tsuboi H, Iizuka M, Hirota T, Asashima H, Matsumoto I.
  • 雑誌名: J Autoimmun 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] M3 muscarinic acetylcholine receptor reactive IL-17- producing T cells promotes development of Sjogren's syndrome like sialadenitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Asashima H, Hirota T, Kondo Y, Matsui M, Matsumoto I, Sumida T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The crucial roles of IFN-g in the development of M3 muscarinic acetylcholine receptor induced Sjogren's syndrome-like sialadenitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Matsuo N, Kondo Y, Asashima H, Matsui M, Matsumoto I, Sumida T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 23(3) ページ: 614-616
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of T-bet gene regulates murine autoimmune arthritis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Iizuka M, Wakamatsu E, Yao Z, TaharTsuboi H, Sugihara M, Hayashi T, Yoh K, Takahashi S, Matsumoto I, Sumida T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 巻: 64(1) ページ: 162-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of IgG4 class switch-related molecules in IgG4-related disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H, Matsuo N, Iizuka M, Tsuzuki S, Kondo Y, Tanaka A, Moriyama M, Matsumoto I, Nakamura S, Sumida T.
  • 雑誌名: Arthritis Res.Ther. 巻: 14(4)
  • NAID: 120007137060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Murine tumor necrosis factor α-induced adipose-related protein (tumor necrosis factor α-induced protein 9) deficiency leads to arthritis via interleukin-6 overproduction with enhanced NF-κB, STAT-3 signaling, and dysregulated apoptosis of macrophages. (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Matsumoto I, Tanaka Y, Umeda N, Tanaka Y, Mihara M, Takahashi S, Sumida T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 巻: 64(12) ページ: 3877-3885
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic role of anti-M3muscarinic acetylcholine receptor immune response in Sjögren’s syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sumida T, Iizuka M, Asashima H, Tsuboi H, Matsumoto I.
  • 雑誌名: Presse Med. 巻: 41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of invariant NKT cells with glycolipid ligand α-galactosylceramide ameliorates glucose-6-phosphate isomerase peptide-induced arthritis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Horikoshi M, Goto D, Segawa S, Yoshiga Y, Iwanami K, Inoue A, Tanaka Y, Matsumoto I, Sumida T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(12)
  • NAID: 120007137100
  • 査読あり
• [学会発表] The suppressive ability of altered peptide ligands to M3R reactive T cells in M3R induced autoimmune sialadenitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asashima H, Tsuboi H, Takahashi H, Hagiya C, Hirota T, Iizuka M, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10
• [学会発表] Enforced RORγt expression in T cells induced spontaneous development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Asashima H,Hirota T, Takahashi H, Kondo Y, Takahashi S, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10
• [学会発表] APL投与によるM3R誘導自己免疫性唾液腺炎の抗原特異的制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅島弘充、坪井洋人、飯塚麻菜、高橋広行、萩谷千裕、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第23回日本シェーグレン症候群学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] 唾液腺炎発症におけるTh17マスター転写因子RORγtの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 飯塚麻菜、坪井洋人、浅島弘充、廣田智哉、近藤裕也、高橋智、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第23回日本シェーグレン症候群学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2014-09-12
• [学会発表] The suppressive ability of altered peptide ligands to M3R induced antoimmune sialoadenitis in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asashima H, Tsuboi H, Iizuka M, Hagiya C, Hirota T, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: The EULAR Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: paris
  • 年月日: 2014-06-12
• [学会発表] RORgt inhibit the expression of Foxp3 in CD4+CD25+ T cells in spontaneous development Sjogren’s syndrome like sialadenitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Asashima H, Hirota T, Kondo Y, Takahashi S, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-25
• [学会発表] シェーグレン症候群様唾液腺炎発症モデルマウスにおけるRORγtの病因的役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 飯塚麻菜、坪井洋人、浅島弘充、近藤裕也、高橋智、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府）
• [学会発表] M3R誘導自己免疫性唾液腺炎モデルマウスにおけるM3R反応性T細胞のエピトープ解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅島弘充、坪井洋人、松尾直美、飯塚麻菜、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府）
• [学会発表] Analysis of molecular mechanism in IgG4-related disease: Comparison with Sjogren’s syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H, Nakai Y, Iizuka M, Asashima H, Kondo Y, Tanaka A, Moriyama M, Matsumoto I, Yoshihara T, Nakamura S, Abe K, Sumida T.
  • 学会等名: The EULAR Annual European Congress of Rheumatology 2013
  • 発表場所: IFEMA（Madrid）Spain
• [学会発表] RORγt transgenic mice developed spontaneous sialadenitis like Sjogren’s syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Asashima H, Kondo Y, Takahashi S, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: MiCo（Milano）Italy
• [学会発表] Pathological role of M3 muscarinic acethylcholine receptor reactive immune response in development of autoimmune sialadenitis murine model like Sjogren's syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Asashima H, Hirota T, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 12th International Sjogren’s Syndrome Synposium
  • 発表場所: Kyoto Hotel Okura（Kyoto）Japan
• [学会発表] Clinical significance of anti-M3 muscarinic acetylcholine receptor antibodies in patients with primary biliary cirrhosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H, Ohira H, Asashima H, Tsuzuki S, Iizuka M, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 12th International Sjogren’s Syndrome Synposium
  • 発表場所: Kyoto Hotel Okura（Kyoto）Japan
• [学会発表] Pathogenesis of spontaneous sialadenitis in orphan nuclear receptor RORgt transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Kondo Y, Takahiashi S, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 56回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京）
• [学会発表] シェーグレン症候群 VS IgG4関連疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 住田 孝之
  • 学会等名: 日本内科学会生涯教育講演会（招待講演）
  • 発表場所: 東京国際 フォーラム（東京）
• [学会発表] 自己免疫疾患の発症機序と抗原特異的制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 住田 孝之、坪井 洋人、飯塚 麻菜、近藤 裕也、松本 功
  • 学会等名: 第40回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
• [学会発表] Spontaneous sialadenitis like Sjögren’s syndrome in orphan nuclear receptor gt (RORgt) transgenic mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Asashima H, Kondo Y, Takahashi S, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 2012 ANNUAL SCIENTIFIC MEETING on the College of Rheumatology
  • 発表場所: ワシントンD.C.
• [学会発表] A crucial role of orphan nuclear receptor gt (RORgt) overexpressed CD4+ T cells in sialadenitis like Sjögren’s syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Asashima H, Koundo Y, Takahashi S, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
• [図書] シェーグレン症候群の診断と治療マニュアル改訂第2版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 住田 孝之
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] EXPERT 膠原病・リウマチ改訂第3版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 住田 孝之
  • 総ページ数: 432
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 筑波大学 膠原病リウマチアレルギー内科
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/rheumatology/
• [備考] 筑波大学膠原病内科
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/rheumatology/