ＣＤ４陽性Ｔ細胞の網羅的遺伝子発現解析による関節リウマチの新規治療標的の同定

• 研究課題/領域番号: 24591441
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 池田 啓 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (10456014)
• 研究分担者: 中島 裕史 千葉大学, 医学部附属病院, 教授 (00322024) ; 高取 宏昌 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (30568225)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 関節リウマチ / IL-6 / ヘルパーT細胞 / ARID5A / Helios / Bcl-3 / Th17細胞 / CD4陽性T細胞 / トシリズマブ / DNAマイクロアレイ / DNAアレイ / RORgt

研究成果の概要

IL-6を標的とした生物学的製剤トシリズマブ（TCZ）（ヒト化抗IL-6抗体）が著効した関節リウマチ（RA）患者の、TCZ投与前後の末梢血CD4陽性ヘルパーT細胞の遺伝子発現を網羅的に解析した。治療前後で発現が有意に低下した、ARID5A、Helios、ならびにBcl-3に注目し解析した。
その結果、ARID5AはTh17細胞分化の新規抑制分子であることが示され、その機序としてRORgtへの直接結合による阻害が示唆された。また、HeliosがFoxP3と協調して働き、抑制性T細胞の機能を増強することが示された。さらにBcl-3が濾胞性ヘルパーT細胞分化とRA病態に関わっていることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] The quest to search for biomarkers in rheumatoid arthritis (2014)
  • 著者名/発表者名: Sanayama Y, Ikeda K, Yamagata M, Furuta S, Ohara O, Nakajima H
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 66 号: 12 ページ: 3524-3525
  • DOI: 10.1002/art.38858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of therapeutic responses to tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis – biomarkers identified by analyses of gene expression in peripheral blood mononuclear cells using genome-wide DNA microarray (2014)
  • 著者名/発表者名: Sanayama Y, Ikeda K, Saito Y, Kagami S, Yamagata M, Furuta S, Kashiwakuma D, Iwamoto I, Umibe T, Nawata Y, Matsumura R, Sugiyama T, Sueishi M, Hiraguri M, Nonaka K, Ohara O, Nakajima H
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: in press 号: 6 ページ: 1421-1431
  • DOI: 10.1002/art.38400
  • 査読あり
• [雑誌論文] AT-rich interactive domain-containing protein 5a functions as a negative regulator of RORγt-induced Th17 cell differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Kagami SI, Sanayama Y, Ikeda K, Suto A, Kashiwakuma D, Furuta S, Iwamoto I, Nonaka K, Ohara O, Nakajima H.
  • 雑誌名: Arthritis and Rheumatology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1185-94
  • DOI: 10.1002/art.38324
  • 査読あり
• [雑誌論文] B and T lymphocyte attenuator inhibits LPS-induced endotoxic shock by suppressing Toll-like receptor 4 signaling in innate immune cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Iwata A, Suzuki K, Suto A, Kawashima S, Saito Y, Owada T, Kobayashi M, Watanabe N, Nakajima H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 110(13) 号: 4 ページ: 890-8
  • DOI: 10.1002/art.37848
  • 査読あり
• [雑誌論文] beta-glucan Curdlan induces IL-10-producing CD4+T cells and inhibits allergic airway inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Hirose K, Iwata A, Takahashi K, Ohkubo A, Tamachi T, Ikeda K, Kagami S, Nakajima H
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 189 号: 12 ページ: 5713-5721
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201521
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of CRTH2+ CD4+ T cells in immunoglobulin G4-related lacrimal gland enlargement. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Kagami S, Kawashima S, Takahashi K, Ikeda K, Hirose K, Oshitari T, Yamamoto S, Okamoto Y, Nakajima H
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 158 Suppl 1 号: Suppl. 1 ページ: 42-46
  • DOI: 10.1159/000337761
  • 査読あり
• [学会発表] Prediction of therapeutic responses to tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis using biomarkers identified by genome-wide DNA microarray analysis in peripheral blood mononuclear cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Sanayama Y, Ikeda K, Saito Y, Kagami S, Yamagata M, Furuta S, Kashiwakuma D, Iwamoto I, Umibe T, Nawata Y, Matsumura R, Sugiyama T, Sueishi M, Hiraguri M, Nonaka K, Ohara O, Nakajima H
  • 学会等名: 2014 European Colleague Against Rheumatism Congress
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2014-06-13