膜内蛋白分解酵素により誘導されるＴＮＦの新しい機能の解明と炎症性疾患制御への応用

• 研究課題/領域番号: 24591465
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 塚本 浩 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70304772)
• 研究分担者: 堀内 孝彦 九州大学, 大学病院, 教授 (90219212)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 膜内蛋白分解酵素 / TNF-α / TNF-α変換酵素 / SPPL / 細胞内ドメイン / 関節リウマチ / TNF / TNF変換酵素 / TACE

研究成果の概要

本研究ではTumor necrosis factor-α(TNF)に対する膜内蛋白分解酵素の作用を明らかにする事が目的である。TNFを産生する細胞株(293T)に種々のシグナルペプチドペプチターゼ様蛋白分解酵素(SPPL)cDNAを遺伝子導入し、細胞溶解後、ウエスタンブロッティングによりTNFのフラグメントを検出したところ、SPPL2aのみがTNF由来細胞内ドメイン形成作用を有することが示された。また遺伝子導入後のウエスタンブロッティングによる解析や上清中のTNF濃度測定によりSPPL3がTNF変換酵素様酵素活性を有する事を初めて明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Serum progranulin levels are elevated in dermatomyositis patients with acute interstitial lung disease, predicting prognosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Tsukamoto H, Mitoma H, Kiyohara C, Ueda N, Ayano M, Ohta S, Kimoto Y, Akahoshi M, Arinobu Y, Niiro H, Tada Y, Horiuchi T and Akashi K.
  • 雑誌名: Arthritis research & therapy 巻: 17 号: 1 ページ: 27-27
  • DOI: 10.1186/s13075-015-0547-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Longterm Safety and Efficacy of Subcutaneous Tocilizumab Monotherapy: Results from the 2-year Open-label Extension of the MUSASHI Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogata A, Amano K, Dobashi H, Inoo M, Ishii T, Kasama T, Kawai S, Kawakami A, Koike T, Miyahara H, Miyamoto T, Munakata Y, Murasawa A, Nishimoto N, Ogawa N, Ojima T, Sano H, Shi K, Shono E, Suematsu E, Takahashi H, Tanaka Y, Tsukamoto H, Nomura A and Investigators MS.
  • 雑誌名: The Journal of rheumatology 巻: 42 号: 5 ページ: 799-809
  • DOI: 10.3899/jrheum.140665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the extent of ground-glass opacity on high-resolution CT in patients with interstitial pneumonia associated with systemic sclerosis: Comparison between quantitative and qualitative analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yabuuchi H, Matsuo Y, Tsukamoto H, Horiuchi T, Sunami S, Kamitani T, Jinnouchi M, Nagao M, Akashi K and Honda H.
  • 雑誌名: Clinical radiology 巻: 69 号: 7 ページ: 758-64
  • DOI: 10.1016/j.crad.2014.03.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced carotid intima-media thickness in systemic lupus erythematosus patients treated with cyclosporine A. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oryoji K, Kiyohara C, Horiuchi T, Tsukamoto H, Niiro H, Shimoda T, Akashi K, Yanase T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 24 号: 1 ページ: 86-92
  • DOI: 10.3109/14397595.2013.852838
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cytotoxic effects of certolizumab pegol and golimumab mediated by transmembrane tumor necrosis factor α. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueda N, Tsukamoto H, Mitoma H, Ayano M, Tanaka A, Ohta S, Inoue Y, Arinobu Y, Niiro H, Akashi K, Horiuchi T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 巻: 19 号: 6 ページ: 1224-1231
  • DOI: 10.1097/mib.0b013e318280b169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of hepatitis B with antirheumatic drugs: a case-control study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oshima Y, Tojo A, et al.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 23 号: 4 ページ: 694-704
  • DOI: 10.1007/s10165-012-0709-7
  • NAID: 10031189163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and risk factors of vertebral fracture in Japanese females with systemic lupus erythematosus (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa M, Kiyohara C, Horiuchi T, Tsukamoto H, Mitoma H, Kimoto Y, Uchino A, Nakagawa M, Oryoji K, Shimoda T, Harada M, Akashi K
  • 雑誌名: Mod. Rheumatol 巻: 23 号: 4 ページ: 765-773
  • DOI: 10.1007/s10165-012-0735-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) in Japan: a review of the literature. (2013)
  • 著者名/発表者名: Washio M, Nakano T, Kawaguchi Y, Takagi K, Kiyohara C, Tsukamoto H, Tokunaga S, Horiuchi T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 23 ページ: 210-7
  • DOI: 10.1007/s10165-012-0737-3
  • NAID: 10031167691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum progranulin levels are elevated in patients with systemic lupus erythematosus, reflecting disease activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Tsukamoto H, Mitoma H, Kiyohara C, Ueda N, Ayano M, Ohta SI, Inoue Y, Arinobu Y, Niiro H, Horiuchi T, Akashi K.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 14 号: 6
  • DOI: 10.1186/ar4087
  • 査読あり
• [雑誌論文] CIN85 is required for Cbl-mediated regulation of antigen receptor signaling in human B cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Niiro H,…, Tsukamoto H, et al(16名中12番目)
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 10 ページ: 2263-2273
  • DOI: 10.1182/blood-2011-04-351965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hereditary Angioedema in Japan: Genetic Analysis of 13 Unrelated Cases (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T. Horiuchi, T. Miyahara, H. Yoshizawa, S. Inagaki, N. Umegaki, N. Kasamatsu, Y. Hara, A. Arinobu, Y. Inoue, Y. Niiro, H. Tsukamoto, H. Akashi, K.
  • 雑誌名: Am J Med Sci 巻: 343 号: 3 ページ: 210-214
  • DOI: 10.1097/maj.0b013e31822bdb65
  • 査読あり
• [学会発表] 感染を繰り返した先天性補体C3欠損症の遺伝子解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本 浩、藤健太郎、三苫弘喜、新納宏昭、有信洋二郎、赤星光輝、赤司浩一、北野悦子、畑中道代、北村 肇、堀内孝彦
  • 学会等名: 第51回補体シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-08-21 – 2014-08-22
• [学会発表] Comparison of CD34-selected and unmanipulated autologous hematopoietic stem cell transplantation for systemic sclerosis: Four-year follow-up results (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Ayano M, Miyamoto T, Niiro H, Arinobu Y, Akahoshi M, Akashi K
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology 2014
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [学会発表] 造血幹細胞移植による全身性強皮症の治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本 浩
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Seven-year follow-up of autologous hematopoietic stem cell transplantation for severe systemic sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Horiuchi H, Miyamoto T, Niiro H, Arinobu Y, Akahosh Mi, Masahiro Ayano, Atsushi Tanaka, Naoyasu Ueda, Koichi Akashi
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology 2013
  • 発表場所: Madrid, Spain
• [学会発表] 全身性硬化症に対するCD34陽性細胞純化及び非純化自己造血幹細胞移植 ：4年間の比較 (2013)
  • 著者名/発表者名: 塚本 浩、堀内孝彦、綾野雅宏、新納宏昭、有信洋二郎1、赤星光輝、上田尚靖、田中 淳、大田俊一郎、植木尚子、久本仁美、上田 彰、廣崎友里、押領司大助、赤司浩一
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 難治性自己免疫疾患に対する 造血幹細胞移植療法 ーその基礎と臨床ー (2013)
  • 著者名/発表者名: 塚本 浩、堀内孝彦
  • 学会等名: 第41回日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 下関
• [学会発表] 全身性硬化症に対する自己造血幹細胞移植の長期成績 (2012)
  • 著者名/発表者名: 塚本 浩、堀内孝彦、綾野雅宏、新納宏昭、有信洋二郎1、井上 靖、上田尚靖、田中 淳、大田俊一郎、植木尚子、久本仁美、上田 彰、古川牧緒、原田実根2、赤司浩一
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Long-term follow-up of autologous hematopoietic stem cell transplantation for severe systemic sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Tsukamoto, Takahiko Horiuchi, Toshihiro Miyamoto, Hiroaki Niiro, Yojiro Arinobu, Yasushi Inoue, Masahiro Ayano, Atsushi Tanaka, Naoyasu Ueda, Mine Harada1, Koichi Akashi
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology 2012
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [図書] 見逃すと怖い膠原病100の質問 (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本 浩
  • 総ページ数: 230
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] 免疫・アレルギー疾患イラストレイテッド (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中良哉、渥美達也、塚本浩、他
  • 総ページ数: 358
  • 出版者: 羊土社