中和単クローン抗体パネルを用いたＨＩＶ感染の治癒に向けた研究

• 研究課題/領域番号: 24591484
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松下 修三 熊本大学, エイズ学研究センター, 教授 (00199788)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: HIV-1 / エンベロープ蛋白 / 交差中和抗体 / ADCC / 免疫学 / ウイルス / 感染防御学 / 中和抗体 / 動物モデル

研究成果の概要

抗ウイルス療法(ART)によって、HIV-1感染症/AIDSはコントロール可能な慢性疾患となった。しかし、HIV-1の残存増殖による病態が問題となっている。我々は、ART下に残存するHIV感染細胞の排除を目指した中和抗体を用いた治療戦略の基盤となる抗体依存性細胞性細胞傷害効果（antibody dependent cell mediated cytotoxicity: ADCC）の測定系を構築し、確立した抗体パネルを用いて臨床分離株に対しても有効な抗体反応を同定した。さらに、非サブタイプBウイルスに対して交差性の高い中和抗体を持つ症例を同定し、その認識エピトープを決定した。

研究成果

• [雑誌論文] Passive transfer of neutralizing monoclonal antibody KD-247reduces plasma viral load in patients chronically infected with HIV-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, S., Yoshimura, K., Ramirez, K.P., Pisupati, J., Murakami, T.
  • 雑誌名: AIDS 巻: 29 号: 4 ページ: 453-462
  • DOI: 10.1097/qad.0000000000000570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complementary and synergistic activities of anti-V3, CD4bs and CD4i antibodies derived from a single individual can cover a wide range of HIV-1 strains. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ramirez, K.P., Kuwata, T., Maruta, Y, Tanaka K., Muntasir, A., Yoshimura, K., Matsushita, S.
  • 雑誌名: Virology 巻: 475 ページ: 187-203
  • DOI: 10.1016/j.virol.2014.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural basis of clade-specific HIV-1 neutralization by humanized anti-V3 monoclonal antibody KD-247. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kirby, K.A., Ong Y.T., Hachiya, A., Laughlin, T.G.,Chiang, L.A., Pan Y., Moran, J.L., Marchand, B.,Singh, K., Gallazzi, F., Quinn, T.P., Yoshimura, K., Murakami, T., Matsushita S., Sarafianos, S.G.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 29 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1096/fj.14-252262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of maraviroc-resistant and low-CCR5- adapted mutations induced by in vitro passage on sensitivity to anti-envelope neutralizing antibodies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Yoshimura, Shigeyoshi Harada, Samatchaya Boonchawalit, Yoko Kawanami, Shuzo Matsushita.
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 95 号: 8 ページ: 1816-1826
  • DOI: 10.1099/vir.0.062885-0
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A CD4 Mimic as an HIV Entry Inhibitors: Pharmacokinetics (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, C., Narumi, T., Otsuki, H., Hirota, Y., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Ohashi, N., Nomura, W., Miura, T., Igarashi, T., Matsuhita, S., Tamamura, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 21 号: 24 ページ: 7884-7889
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.10.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of a replication-competent simianhuman immunodeficiency virus, the neutralisation sensitivity of which can be enhanced in the presence of a small molecule CD4 mimic. (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuki, H., Hishiki, T., Miura, T., Hashimoto, C., Narumi, T., Tamamura, H., Yoshimura, K., Matsushita, S., and Igarashi, T.
  • 雑誌名: J. Gen. Virol. 巻: 94 号: 12 ページ: 2710-2716
  • DOI: 10.1099/vir.0.055590-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abacavir/Lamivudine versus Tenofovir/Emtricitabine with Atazanavir/Ritonavir for Treatment-naive Japanese Patients with HIV-1 Infection: A Randomized Multicenter Trial (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishijima, T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 52 号: 7 ページ: 735-744
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.52.9155
  • NAID: 130003365967
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD4 Mimics as HIV Entry Inhibitors: Lead Optimization Studies of the Aromatic Substituents. (2013)
  • 著者名/発表者名: Narumi, T., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Hirota, Y., Ohashi, N., Hashimoto, C.. Nomura, W., Matsushita, S. and Tamamura, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 8 号: 9 ページ: 2518-2526
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.02.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformational epitope consisting of the V3 and V4 loops as a target for potent and broad neutralization of simian immunodeficiency viruses. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwata T
  • 雑誌名: J Virol. 巻: in press 号: 10 ページ: 933-943
  • DOI: 10.1128/jvi.00201-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased infectivity in human cells and resistance to antibody-mediated neutralization by truncation of the SIV gp41 cytoplasmic tail. (2013)
  • 著者名/発表者名: 8. Kuwata, T.
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology/Virology. 巻: 4 ページ: 1-7
  • DOI: 10.3389/fmicb.2013.00117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of antiretroviral pressure on selection of primary human immunodeficiency virus type 1 envelope sequences in vitro. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Kazuhisa Yoshimura, Aki Yamaguchi, Samatchaya Boonchawalit, Keisuke Yusa, Shuzo Matsushita.
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 94 号: 5 ページ: 933-943
  • DOI: 10.1099/vir.0.047167-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural Dynamics of HIV-1 Envelope Gp120 Outer Domain with V3 Loop. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 号: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0037530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of Biologically Active Single-Chain Variable Antibody Fragments that Target the HIV-1 gp120 V3 Loop (2012)
  • 著者名/発表者名: Ong Y.T.
  • 雑誌名: Cellular and molecular biology 巻: 58 ページ: 71-79
  • 査読あり
• [学会発表] Enhanced Neutralization of HIV-1 with Fusion Inhibitor Resistant Mutations. The annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2015). (2015)
  • 著者名/発表者名: Muntasir, A., Kuwata, T., Ramirez, K., Maruta, Y., Tanaka K., Shimura, K., Oishi, S., Fujii, N., Matsuoka, M., Matsushita, S.
  • 学会等名: The annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2015).
  • 発表場所: the Washington State Convention Center(Seattle, Washington, USA.)
  • 年月日: 2015-02-23 – 2015-02-26
• [学会発表] Therapeutic application of neutralizing antibodies based on the recent data on complementary and synergistic activities against a wide range of HIV-1 strains. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, S., Ramirez, K.P., Maruta, Y., Tanaka, K., Muntasir, A., Kuwata, T., Pisupait, J., Murakami, T., Yoshimura, K.
  • 学会等名: the 17th International Conference on Emerging Infectious Diseases (EID) Emerging Infectious Diseases Meeting
  • 発表場所: Building of Humanities and Social Sciences, Academia Sinica(Taipei, Taiwan)
  • 年月日: 2015-01-26 – 2015-01-27
• [学会発表] Mechanism of post-attachment neutralization of single-chain variable fragment (scFv) from anti-V3 monoclonal antibody with cross-reactivity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maruta, Y., Kuwata, T., Tanaka, K., Nakahara,Y., Ramirez, K., Alam, M., Egami, Y., Hirata, I., Suwa, Y., Morioka, H., Matsushita, S.
  • 学会等名: Korea-Japan Joint Seminar on HIV/AIDS.
  • 発表場所: 熊本大学山崎記念会館（熊本市）
  • 年月日: 2015-01-10
• [学会発表] Complementary effect of anti-V3, CD4bs and CD4i antibodies accounts for cross-neutralizing and non-neutralizing activities against HIV-1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ramirez, K.P., Kuwata, T., Maruta, Y, Tanaka K., Muntasir, A., Yoshimura, K., Matsushita, S.
  • 学会等名: 第28回日本エイズ学会学術集会・総会.
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-12-03 – 2014-12-05
• [学会発表] V3エピトープへの交叉反応性をもつ中和抗体の遺伝子組み換えによる小型化の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 江上由華、丸田泰広、田中和樹、Muntasir A., Ramirez K., 桑田岳夫、松下修三.
  • 学会等名: 第28回日本エイズ学会学術集会・総会.
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-12-03 – 2014-12-05
• [学会発表] Mechanism of post-attachment neutralization of single-chain variable fragment (scFv) from anti-V3 monoclonal antibody against HIV-1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruta, Y., Kuwata, T., Tanaka, K., Nakahara,Y., Ramirez, K., Alam, M., Egami, Y., Hirata I., Suwa, Y., Morioka, H., Matsushita, S.
  • 学会等名: HIV R4P 2014
  • 発表場所: Cape Town International Convention Centre(Cape Town, South Africa)
  • 年月日: 2014-10-28 – 2014-10-31
• [学会発表] Therapeutic application of neutralizing antibodies based on the recent data on complementary and synergistic activities against a wide range of HIV-1 strains. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, S., Ramirez, K.P., Maruta, Y., Tanaka, K., Muntasir, A., Kuwata, T., Pisupait, J., Murakami, T., Yoshimura, K.
  • 学会等名: 15th Kumamoto AIDS Seminar.
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本市）
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [学会発表] Evaluation of complementarity and synergy of conventional anti-HIV-1 antibodies derived from a single individual (2014)
  • 著者名/発表者名: Ramirez, K.P., Kuwata, T., Maruta, Y, Tanaka, K., Muntasir, A., Yoshimura, K., Matsushita, S.
  • 学会等名: 15th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: グランヴィリオホテル（阿蘇市）
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [学会発表] Mutations in gp41 that confer resistance to fusion inhibitors enhance the neutralization sensitivity to antibodies against both gp41 and gp120. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muntasir, A., Kuwata, T., Ramirez, K., Enomoto, I., Maruta, Y., Tanaka, K., Rahman, K., Nakahara, Y., Egami, Y., Kawanami, Y., Murayama, H., Shimura, K., Matsuoka, M., Matsushita, S.
  • 学会等名: 15th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: グランヴィリオホテル（阿蘇市）
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [学会発表] Mechanism of post-attachment neutralization of single-chain variable fragment (scFv) from anti-V3 monoclonal antibody against HIV-1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruta, Y., Kuwata, T., Tanaka, K., Nakahara,Y., Ramirez, K., Alam, M., Egami, Y., Hirata I., Suwa, Y., Morioka, H., Matsushita, S.
  • 学会等名: 15th Kumamoto AIDS Seminar.
  • 発表場所: グランヴィリオホテル（阿蘇市）
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [学会発表] Construction of neutralizing antibody fragment against V3 with a broad cross-reactivity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K., Kuwata, T., Maruta, Y., Ramirez, K., Muntasir, A., Egami, Y., Enomoto, I., Kawanami, Y., Matsushita, S.
  • 学会等名: 15th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: グランヴィリオホテル（阿蘇市）
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [学会発表] Passive transfer of neutralizing monoclonal antibody KD-247 reduces plasma viral load in patientschronically infected with HIV-1: a phase-1b clinical study of a humanized monoclonal antibody KD-247 (KD-1002). (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, S., Yoshimura, K., Maeda, T, Murakami, T. KD-1002 Principal Investigators and The Protocol Team of Quintiles.
  • 学会等名: 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention
  • 発表場所: Kuala Lumpur Convention Centre (Kuala Lumpur, Malaysia)
  • 年月日: 2014-06-30 – 2014-07-03
• [学会発表] Passive transfer of neutralizing monoclonal antibody KD-247 reduces plasma viral load in patients chronically infected with HIV-1：A Phase-1b clinical study of a humanized monoclonal antibody KD-247 (KD-1002) (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, S.
  • 学会等名: IAS Towards an HIV Cure Symposium
  • 発表場所: The Banquet Hall, Rits Carlton Hotel(Kuala Lumpur, Malaysia)
  • 年月日: 2014-06-29 – 2014-06-30
• [学会発表] KD-1002 Principal Investigators and The Protocol Team of Quintiles. Passive transfer of neutralizing monoclonal antibody KD-247 reduces plasma viral load in patientschronically infected with HIV-1: a phase-1b clinical study of a humanized monoclonal antibody KD-247 (KD-1002). (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsushita S.
  • 学会等名: 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention
  • 発表場所: Kuala Lumpur, Malaysia.
• [学会発表] Passive transfer of neutralizing monoclonal antibody KD-247 reduces plasma viral load in patients chronically infected with HIV-1：A Phase-1b clinical study of a humanized monoclonal antibody KD-247 (KD-1002). (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsushita S.
  • 学会等名: IAS Towards an HIV Cure Symposium.
  • 発表場所: Kuala Lumpur, Malaysia.
• [学会発表] Analysis of Env regions important for binding and resistance to B404, a potent neutralizing antibody against SIV. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwata T.
  • 学会等名: AIDS Vaccine 2013
  • 発表場所: Barcelona, Spain.
• [学会発表] Improving the brodality and potency of neutralizing anti-HIV-1 antibodies with a CD4 mimetic compound. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ramirez K.
  • 学会等名: AIDS Vaccine 2013
  • 発表場所: Barcelona, Spain.
• [学会発表] Identification of the Env region responsible for the resistance to B404, a potent neutralizing antibody against SIV. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwata T.
  • 学会等名: 14th Kumamoto AIDS Seminar.
  • 発表場所: Kumamoto
• [学会発表] Miniaturization of antibodies against CD4-induced epitope on gp120. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K.
  • 学会等名: 14th Kumamoto AIDS Seminar.
  • 発表場所: Aso, Kumamoto
• [学会発表] Can antibodies contribute to controlling infection with transmitted/founder virus? (2013)
  • 著者名/発表者名: Ramirez K.
  • 学会等名: 14th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: Aso, Kumamoto
• [学会発表] Post-attachment neutralization as a mechanism of efficient activities of scFv from anti-V3 monoclonal antibody. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruta Y.
  • 学会等名: 14th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: Aso, Kumamoto
• [学会発表] Effects of Enfuvirtide resistant mutations on the sensitivity to neutralizing antibodies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Alam M.
  • 学会等名: 14th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: Aso, Kumamot
• [学会発表] EVG/COBI/FTC/TDF 第III 相臨床試験における腎機能に関連する安全性の評価（投与96 週時点）－アジア人についての層別集計結果を含む－. (2013)
  • 著者名/発表者名: 松下修三
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会・総会.
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] シンポジウム６-中和抗体と抗CCR5 阻害薬(Env). (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑田岳夫
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会・総会.
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Combination of anti-V3 antibodies as a possible strategy for controllingtransmitted/founder virus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ramirez K.
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会・総会.
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 抗V3 抗体の小型化によるCD4 結合後のHIV-1 中和活性の増進. (2013)
  • 著者名/発表者名: 丸田泰広
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会・総会.
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Enfuvirtide resistant mutation N43Dis associated with the enhancedneutralization by 10E8, a broadlyneutralizing antibody against gp41 MPER. (2013)
  • 著者名/発表者名: Alam M.
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] gp120のCD4-induced epitope に結合する中和抗体の小型化とその特性の検討. (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中和樹
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会・総会.
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] In vitro induction of ten CD4 mimic small compounds, NBD-556 and its analogues, resistant variants using primary R5 HIV-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada S.
  • 学会等名: XIX International AIDS Conference (AIDS 2012)
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center (WCC), 米国ワシントン市
• [学会発表] Construction and characterization of neutralizing antibody fragments for efficient access to V3 epitope. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maruta Y.
  • 学会等名: AIDS Vaccine 2012
  • 発表場所: The Boston Convention & Exhibition Center, 米国ボストン市
• [学会発表] Conformational epitope inbolving V3 and V4 loops is a major tartget for antibody-mediated neutralization in SIV smH635-infected macaques. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwata T.
  • 学会等名: 13th Kumamoto AIDS Seminar GCOE Joint International Symposium
  • 発表場所: 阿蘇グランヴィリオホテル, 熊本県阿蘇市
• [学会発表] Single-chain variable fragment (scFv) of anti-V3 monoclonal antibody efficiently neutralizes HIV-1 in vitro. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maruta Y.
  • 学会等名: 13th Kumamoto AIDS Seminar GCOE Joint International Symposium
  • 発表場所: 阿蘇グランヴィリオホテル, 熊本県阿蘇市
• [学会発表] Analysis of antibodies to CD4-induced epitope on gp120. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K.
  • 学会等名: 13th Kumamoto AIDS Seminar GCOE Joint International Symposium
  • 発表場所: 阿蘇グランヴィリオホテル, 熊本県阿蘇市
• [学会発表] Cross subtype neutralizing activity of plasma antibodies from patients infected with HIV-1 CRF01_AE HIV-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sonoda T.
  • 学会等名: 13th Kumamoto AIDS Seminar GCOE Joint International Symposium
  • 発表場所: 阿蘇グランヴィリオホテル, 熊本県阿蘇市
• [学会発表] SIV感染サルから分離された中和抗体B404はV3,V4ループを含むEnv立体構造を認識する (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑田岳夫
  • 学会等名: 第26回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 慶應義塾大学日吉キャンパス,横浜市
• [学会発表] CRF01_AE HIV-1 感染症例IgGの交差中和 活性の解析. (2012)
  • 著者名/発表者名: 園田貴丈
  • 学会等名: 第26回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 慶應義塾大学日吉キャンパス,横浜市
• [学会発表] gp120のCD4-induced epitopeに結合する中和抗体の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中和樹
  • 学会等名: 第26回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 慶應義塾大学日吉キャンパス,横浜市
• [備考] 熊本大学エイズ学研究センター松下プロジェクト研究室
  • URL: http://matsushita-lab.kumamoto-univ.jp