Ｎｏｎ－Ｂ ＨＩＶ－１のＥｎｖ立体構造に影響を与える新規侵入阻害剤の開発

• 研究課題/領域番号: 24591485
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 吉村 和久 国立感染症研究所, その他部局等, その他 (60315306)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: HIV-1 / entry inhibitors / Betulinic acid / envelope / CD4 mimic / 侵入阻害剤 / subtype non-B / gp120 / Envelope / NBD誘導体 / 中和抗体

研究成果の概要

HIV-1 Subtype Non-B株のCD4 cavityに結合し、侵入を阻害するだけでなく立体構造変化を惹起する可能性の高い低分子化合物の設計、合成を行うことを主たる目的として研究を継続して行った。Envに結合し侵入阻害および構造変化を起こす化合物の候補としてベツリン酸誘導体(BA誘導体)を試し、Subtype B同様、 C及びBCの感染阻害効果が認められるBA誘導体(IC9564)を確認できた。これらの結果は、この化合物が免疫増強作用を持つ低分子化合物として、新しい抗HIV治療の道を開くことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Passive transfer of neutralizing monoclonal antibody KD-247reduces plasma viral load in patients chronically infected with HIV-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, S., Yoshimura, K., Ramirez, K.P., Pisupati, J., Murakami, T.
  • 雑誌名: AIDS 巻: 29 号: 4 ページ: 453-462
  • DOI: 10.1097/qad.0000000000000570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complementary and synergistic activities of anti-V3, CD4bs and CD4i antibodies derived from a single individual can cover a wide range of HIV-1 strains. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ramirez, K.P., Kuwata, T., Maruta, Y, Tanaka K., Muntasir, A., Yoshimura, K., Matsushita, S.
  • 雑誌名: Virology 巻: 475 ページ: 187-203
  • DOI: 10.1016/j.virol.2014.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural basis of clade-specific HIV-1 neutralization by humanized anti-V3 monoclonal antibody KD-247. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kirby, K.A., Ong Y.T., Hachiya, A., Laughlin, T.G.,Chiang, L.A., Pan Y., Moran, J.L., Marchand, B.,Singh, K., Gallazzi, F., Quinn, T.P., Yoshimura, K., Murakami, T., Matsushita S., Sarafianos, S.G.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 29 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1096/fj.14-252262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of maraviroc-resistant and low-CCR5- adapted mutations induced by in vitro passage on sensitivity to anti-envelope neutralizing antibodies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Yoshimura, Shigeyoshi Harada, Samatchaya Boonchawalit, Yoko Kawanami, Shuzo Matsushita.
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 95 号: 8 ページ: 1816-1826
  • DOI: 10.1099/vir.0.062885-0
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of antiretroviral pressure on selection of primary human immunodeficiency virus type 1 envelope sequences in vitro. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Kazuhisa Yoshimura, Aki Yamaguchi, Samatchaya Boonchawalit, Keisuke Yusa, Shuzo Matsushita.
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 94 号: 5 ページ: 933-943
  • DOI: 10.1099/vir.0.047167-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformational epitope consisting of the V3 and V4 loops as a target for potent and broad neutralization of simian immunodeficiency viruses. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwata T
  • 雑誌名: J Virol. 巻: in press 号: 10 ページ: 933-943
  • DOI: 10.1128/jvi.00201-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD4 Mimics as HIV Entry Inhibitors: Lead Optimization Studies of the Aromatic Substituents. (2013)
  • 著者名/発表者名: Narumi, T., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Hirota, Y., Ohashi, N., Hashimoto, C.. Nomura, W., Matsushita, S. and Tamamura, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 8 号: 9 ページ: 2518-2526
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.02.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased infectivity in human cells and resistance to antibody-mediated neutralization by truncation of the SIV gp41 cytoplasmic tail. (2013)
  • 著者名/発表者名: 8. Kuwata, T.
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology/Virology. 巻: 4 ページ: 1-7
  • DOI: 10.3389/fmicb.2013.00117
  • 査読あり
• [雑誌論文] A CD4 Mimic as an HIV Entry Inhibitors: Pharmacokinetics (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, C., Narumi, T., Otsuki, H., Hirota, Y., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Ohashi, N., Nomura, W., Miura, T., Igarashi, T., Matsuhita, S., Tamamura, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 21 号: 24 ページ: 7884-7889
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.10.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of a replication-competent simianhuman immunodeficiency virus, the neutralisation sensitivity of which can be enhanced in the presence of a small molecule CD4 mimic. (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuki, H., Hishiki, T., Miura, T., Hashimoto, C., Narumi, T., Tamamura, H., Yoshimura, K., Matsushita, S., and Igarashi, T.
  • 雑誌名: J. Gen. Virol. 巻: 94 号: 12 ページ: 2710-2716
  • DOI: 10.1099/vir.0.055590-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of biologically active single-chain variable antibody fragments that target the HIV-1 gp120 V3 loop. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ong YT, Kirby KA, Hachiya A, Chiang LA, Marchand B, Yoshimura K, Murakami T, Singh K, Matsushita S, Sarafianos SG
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Biology 巻: 58 ページ: 71-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural Dynamics of HIV-1 Envelope Gp120 Outer Domain with V3 Loop. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Naganawa S, Yoshimura K, Matsushita S, Sato H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7
  • 査読あり
• [学会発表] Mutations at the bottom of the Phe43 cavity are responsible for cross-resistance to NBD analogues. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Yu Irahara, Samatchaya Boonchawalit, Mai Goryo, Hirokazu Tamamura, Tetsuro Matano, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: The annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) 2015
  • 発表場所: Seattle (USA)
  • 年月日: 2015-02-23 – 2015-02-26
• [学会発表] Impact of the Drug-Escaped HIV Envelope Mutations on Susceptibility to Neutralizing Antibodies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: 17th International Conference on Emerging Infectious Diseases (EID), AIDS Panel Meeting
  • 発表場所: Taipei (Taiwan)
  • 年月日: 2015-01-28 – 2015-01-29
  • 招待講演
• [学会発表] Resistance Profile of CD4 Mimic Small Compounds (CD4MCs) and the Structure Analysis by Molecular Dynamic (MD) Simulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Masaru Yokoyama, Samatchaya Boonchawalit, Hironori Sato, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: HIV Research For Prevention (HIVR4P) 2014
  • 発表場所: Cape Town (South Africa)
  • 年月日: 2014-10-28 – 2014-10-31
• [学会発表] Impact of Maraviroc (MVC)-resistant mutations in C1 and C4 regions of gp120 on sensitivity to antibody-mediated neutralization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Samatchaya Boonchawalit, Shigeyoshi Harada, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 学会等名: 20th International AIDS Conference
  • 発表場所: Melbourne (Australia)
  • 年月日: 2014-07-20 – 2014-07-25
• [学会発表] Impact of CD4 mimetics-resistant mutations on susceptibilities to anti-Env nMAbs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Samatchaya Boonchawalit, Tetsuo Narumi, Hirokazu Tamamura, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: 21th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI2014)
  • 発表場所: Boston (USA)
• [学会発表] In vitro selection of bifunctional CD4 mimic small compounds (NBD analogues) using bulk and cloned primary isolates. (2013)
  • 著者名/発表者名: 21th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI2014)
  • 学会等名: 14th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: Kumamoto (Japan)
• [学会発表] Indole-type small CD4 mimic molecules targeting an HIV envelope protein gp120. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hirota, Tetsuo Narumi, Kazuhisa Yoshimura, Shigeyoshi Harada, Chie Hashimoto, Wataru Nomura, Tatsuhiko Igarashi, Shuzo Matsushita, Hirokazu Tamamura
  • 学会等名: 14th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: Kumamoto (Japan)
• [学会発表] Analysis of interaction between gp120 and CD4 mimic small compounds that enhance the activity of anti-HIV neutralizing antibodies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Samatchaya Boonchawalit, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: AIDS Vaccine 2013
  • 発表場所: Barcelona (Spain)
• [学会発表] バルクおよびクローンウイルスを用いたCD4類似低分子化合物誘導体に対するin vitro 耐性ウイルス誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, 鳴海哲夫, Samatchaya Boonchawalit, 玉村啓和, 松下修三, 吉村和久
  • 学会等名: 第27回 日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 抗V3抗体および低分子CD4ミミック曝露後投与によるアカゲザルでのSHIV複製抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大附寛幸,丸田泰広,橋本智恵,鳴海哲夫,廣田雄樹, 原田恵嘉, 三浦智行, 吉村和久,玉村啓和,松下修三, 五十嵐樹彦
  • 学会等名: 第27回 日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] In vitro selection of bifunctional CD4 mimic small compounds (NBD analogues) using bulk and cloned primary isolates. (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, Samatchaya Boonchawalit, 松下修三, 吉村和久
  • 学会等名: 第15回 白馬シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Impact of Maraviroc-resistant and low CCR5-adapted mutations induced in vitro passage on sensitivity to anti-Env neutralizing antibodies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, Harada S, Boonchawalit S, and Matsushita S
  • 学会等名: 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2013)
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] CD4 mimic small compounds, NBD-556 and its analogues bind at three amino acid positions in the gp120 CD4 cavity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada S, Boonchawalit S, Narumi T, Tamamura H, Matsushita S, Yoshimura K
  • 学会等名: 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2013)
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] In vitro induction of twelve CD4 mimic small compounds, NBD-556 and its analogues, resistant variants using primary R5 HIV-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada S, Boonchawalit S, Narumi T, Tamamura H, Matsushita S, Yoshimura K
  • 学会等名: 13th Kumamoto AIDS Seminar GCOE Joint International Symposium,
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
• [学会発表] In vitro induction of ten CD4 mimic small compounds, NBD-556 and its analogues, resistant variants using primary R5 HIV-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada S, Arai H, Narumi T, Tamamura H, Matsushita S, Yoshimura K
  • 学会等名: 19th International AIDS Conference
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] R5臨床分離株を用いたCD4類似低分子化合物誘導体に対するin vitro耐性ウイルス誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 恵嘉、鳴海 哲夫、玉村 啓和、松下 修三、吉村 和久
  • 学会等名: 第26回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 神奈川
• [学会発表] SIV感染サルから分離された中和抗体B404はV3,V4ループを含むEnv立体構造を認識する (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑田 岳夫、吉村 和久、松下 修三
  • 学会等名: 第26回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 神奈川
• [学会発表] HIV外被タンパク質gp120を標的とするインドール型低分子CD4ミミックの創製研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 廣田 雄樹、鳴海 哲夫、橋本 智恵、吉村 和久、原田 恵嘉、大附 寛幸、三浦 智行、五十嵐 樹彦、相川 春夫、野村 渉、松下 修三、玉村 啓和
  • 学会等名: 第26回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 神奈川
• [学会発表] R5臨床分離株を用いた10種のCD4類似低分子化合物に対するin vitro 耐性ウイルス誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 恵嘉、新井 啓之、鳴海 哲夫、玉村 啓和、松下 修三、吉村 和久
  • 学会等名: 第14回白馬シンポジウム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] CCR5阻害剤による耐性変異と中和抗体感受性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉村 和久
  • 学会等名: 第14回白馬シンポジウム
  • 発表場所: 京都