ＲＡＦ１遺伝子変異におけるヌーナン症候群発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 24591498
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 小林 朋子 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 助教 (50436119)
• 研究分担者: 呉 繁夫 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10205221) ; 川目 裕 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 教授 (60246395) ; 松原 洋一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 研究所, 研究所長 (00209602)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 先天異常症候群 / 遺伝学的検査 / 遺伝カウンセリング / ヌーナン症候群 / RAF1遺伝子 / ヌーナン症候群類縁疾患 / ヌーナン症候群関連疾患 / 遺伝子解析方法 / RAF１遺伝子 / 先天奇形症候群 / 遺伝性疾患 / 遺伝子診断

研究成果の概要

（１）RAF1遺伝子変異陽性ヌーナン症候群9症例（生後2か月～16歳）の詳細な臨床症状を収集し、9症例中4例が就学前に死亡、就学している5症例中4例が支援学級に通っているなど、長期的な自然歴を明らかにした。
（２）先天異常症候群が疑われる患者を診断に導く遺伝学的検査の実施体制を構築した。具体的にはマイクロアレイ染色体検査を導入した。また、マイクロアレイ染色体検査から得られた結果によって患者家族にもたらされる心理社会的影響について文献的レビューを実施し、マイクロアレイ染色体検査実施前後の遺伝カウンセリングの在り方を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Novel missense mutation in CLN8 in late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis: The first report of a CLN8 mutation in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yu Katata, Mitsugu Uematsu, Hiroki Sato, Sato Suzuki, Tojo Nakayama, Yuki Kubota, Tomoko Kobayashi, Naomi Hino-Fukuyo, Hirotomo Saitsu, Shigeo Kure
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 38 号: 3 ページ: 341-345
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.09.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FDG-PET study of patients with Leigh syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Haginoya K, Kaneta T, Togashi N, Hino-Fukuyo N, Kobayashi T, Uematsu M, Kitamura T, Inui T, Okubo Y, Takezawa Y, Anzai M, Endo W, Miyake M, Saitsu H, Matsumoto N, Kure S
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 362 ページ: 309-313
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.02.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures: Pathological findings and a new therapeutic approach using tacrolimus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuko Sato, Yurika Numata-Uematsu, Mitsugu Uematsu, Atsuo Kikuchi, Tojo Nakayama, Yosuke Kakisaka, Tomoko Kobayashi, Naomi Hino-Fukuyo, Hiroyoshi Suzuki, Yukitoshi Takahashi, Yoshiaki Saito, Naoyuki Tanuma, Masaharu Hayashi, Masaki Iwasaki, Kazuhiro Haginoya, Shigeo Kure
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: - 号: 8 ページ: 772-776
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2016.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic analysis identifies candidate pathogenic variants in 9 of 18 patients with unexplained West syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hino-Fukuyo N, Kikuchi A, Arai-Ichinoi N, Niihori T, Sato R, Suzuki T, Kudo H, Sato Y, Nakayama T, Kakisaka Y, Kubota Y, Kobayashi T, Funayama R, Nakayama K, Uematsu M, Aoki Y, Haginoya K, Kure S.
  • 雑誌名: Hum Genet. 巻: 134 号: 6 ページ: 649-658
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1553-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 先天異常症の遺伝カウンセリング (2015)
  • 著者名/発表者名: 川目裕
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 巻: 64 ページ: 403-409
• [雑誌論文] Clinical features and long-term outcome of a group of Japanese children with inflammatory central nervous system disorders and seropositivity to myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies (2014)
  • 著者名/発表者名: Hino-Fukuyo N, Haginoya K, Nakashima I , Sato DK, Takahashi T, Misu T, Fujihara K, Hirose M, Kakisaka Y, Uematsu M, Kobayashi T, Kure S
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: - 号: 9 ページ: 849-852
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of long term weekly ACTH therapy for intractable epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Inui T*, Kobayashi T*, Kobayashi S, Sato R, Endo W, Kikuchi A, Nakayama T, Uematsu M, Takayanagi M, Kato M, Saitsu H, Matsumoto N, Kure S, Haginoya K (*:Co-first authors)
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 37 号: 4 ページ: 449-454
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.07.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RBPJ is disrupted in a case of proximal 4p deletion syndrome with epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Saitsu H, Endo W, Kikuchi A, Uematsu M, Haginoya K, Hino-Fukuyo N, Kobayashi T, Iwasaki M, T ominaga T, Kure S, Matsumoto N
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 36(6) 号: 6 ページ: 532-6
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.07.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 神経症候群（第2版） Robert症候群/ SCアザラシ肢症候群 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子, 川目裕
  • 雑誌名: 日本臨床別冊 巻: 29 ページ: 658-660
• [雑誌論文] 神経症候群（第2版） Robinow症候群 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子, 川目裕
  • 雑誌名: 日本臨床別冊 巻: 29 ページ: 661-662
• [雑誌論文] 原因不明の精神運動発達遅滞とてんかんで受診し確定診断に至った6歳児～マイクロアレイ染色体検査の有用性～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子
  • 雑誌名: 宮城県小児科医会報 巻: 251 ページ: 32-33
• [雑誌論文] ビガバトリンを第一選択に用いた結節性硬化症に伴うウエスト症候群後の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤優子, 福與なおみ、菊池敦生、中山東城、柿坂庸介、久保田由紀、遠藤若葉、小林朋子、萩野谷和裕、植松貢、沼田有里佳、土井洋、呉繁夫
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 67 ページ: 1047-1050
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Infant Botulism Infection due to Consumption of Untreated Well-Water (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Kobayashi, Kazuhiro Haginoya, Tetsuji Morimoto, Takashi Hatakeyama, Shigeru Tsuchiya
  • 雑誌名: J Pediatr 巻: 164 号: 4 ページ: 931-933
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.11.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early replacement therapy in a first Japanese case with autosomal recessive guanosine triphosphate cyclohydrolase I deficiency with a novel point mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Sato, Mitsugu Uematsu, Wakaba Endo, Tojo Nakayam, Tomoko Kobayashi, Naomi Hino-Fukuyo, Osamu Sakamoto, Haruo Shintaku, Shigeo Kure
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 36 号: 3 ページ: 268-271
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periodic Eye Movements and Epileptic Spasms in West Syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kakisaka, Tomoko Kobayashi, Naomi Hino-Fukuyo, Mitsugu Uematsu, Yurika Numata, Masato Mori, Shigeo Kure
  • 雑誌名: J Child Neurol. 巻: 28 ページ: 1483-1484
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳波上hypsarrhythmiaの出現前にspasmが6週間先行したWest症候群の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 相原悠, 福與なおみ, 柿坂庸介, 菊池敦生, 川嶋明香, 佐藤優子, 遠藤若葉, 久保田由紀, 小林朋子, 冨樫紀子, 呉繁夫
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 66 ページ: 1899-1903
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of Thallium-201 Scintigraphy in Tolosa-Hunt Syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kakisaka
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 229 号: 1 ページ: 83-86
  • DOI: 10.1620/tjem.229.83
  • NAID: 10031143091
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parental satisfaction and seizure outcome after corpus callosotomy in Patients with infantile or early childhood epilepsy (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki M, Uematsu M, Nakayama T, Hino-Fukuyo N, 以下省略
  • 雑誌名: Seizure 巻: 22 号: 4 ページ: 303-5
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2013.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hallucinations associated with cerebrospinal fluid leakage after a lumbar puncture. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kakisaka
  • 雑誌名: Br J Anaesth. 巻: 109 号: 3 ページ: 465-466
  • DOI: 10.1093/bja/aes290
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝と多様性を学ぶための小児を対象とした遺伝教育ツール開発の取り組み (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・相澤弥生・菅原美智子・櫻井美佳・檀上稲穂・山口由美・栗木美穂・栗山進一・長神風二・安田純・川目裕・山本雅之・鈴木洋一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京・新宿）
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] 8q22.3領域の微細欠失を認めた女児例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・菊池敦生・森田浩之・市野井那津子・佐藤亮・呉繁夫・川目裕
  • 学会等名: 第38回日本小児遺伝学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター（神奈川・横浜）
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] マイクロアレイ染色体検査がもたらす心理社会的影響～系統レビュー～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・相澤弥生・川目裕
  • 学会等名: 第39回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル千葉（千葉・千葉）
  • 年月日: 2015-06-25
• [学会発表] マイクロアレイ染色体検査がもたらす心理社会的影響～症例報告～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・菊池敦生・市野井那津子・佐藤亮・呉繁夫・川目裕
  • 学会等名: 第39回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル千葉（千葉・千葉）
  • 年月日: 2015-06-25
• [学会発表] DYNC1H1遺伝子に新規変異を同定した大脳皮質形成異常と両下肢近位筋優位の筋萎縮を認める家族例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・萩野谷和裕・植松貢・中山東城・福與なおみ・佐藤優子・久保田由紀・宮武聡子・才津浩智・松本直通・呉繁夫
  • 学会等名: 第57回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 帝国ホテル大阪（大阪・大阪）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] DYNC1H1新規変異を同定した大脳皮質形成異常と両下肢筋萎縮を認める一例～明らかになってきたDYNC1H1変異型と表現型との関連～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・萩野谷和裕・宮武聡子・才津浩智・植松貢・中山東城・福與なおみ・川目裕・呉繁夫・松本直通
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59回大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京・江戸川）
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-22
• [学会発表] シリーズ形成スパズム発作に対してACTH療法が有効だったPallister-Killian症候群の2例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・植松貢・中山東城・菊池敦生・遠藤若葉・佐藤寛記・佐藤優子・鈴木智・福與なおみ・久保田由紀・川目裕・呉繁夫
  • 学会等名: 第48回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京・新宿）
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-03
• [学会発表] Infantile spasmsを呈したPallister-Killian症候群の2例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・植松貢・中山東城・菊池敦生・遠藤若葉・佐藤寛記・佐藤優子・鈴木智・福與なおみ・久保田由紀・川目裕・呉繁夫
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡・浜松）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-31
• [学会発表] SLC2A1遺伝子変異を同定した古典型GLUT1欠損症候群の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・植松貢・中山東城・福與なおみ・菊池敦生・佐藤優子・守屋充司・佐藤亮・柿坂庸介・呉繁夫
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分
• [学会発表] Drave症候群におけるStiripentolの治療効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・中山東城・植松貢・福與なおみ・久保田由紀・佐藤優子・菊池敦生・呉繁夫
  • 学会等名: 第47回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 北九州
• [学会発表] SLC2A1遺伝子同一変異でも表現型は多彩であることが示唆されたグルコーストランスポーター1欠損症候群の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・植松貢・中山東城・福與なおみ・菊池敦生・守屋充司・呉繁夫
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 結節性硬化症に伴った難治性てんかんに対するビガバトリンの効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子
  • 学会等名: 第46回日本てんかん学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 末梢血マイクロアレイ染色体検査で診断できたPallister-Killian症候群の1例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林朋子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 緩徐進行性の小脳失調を呈する2歳男児
  • 著者名/発表者名: 小林朋子・植松貢・中山東城・久保田由紀・福與なおみ・阿部裕・菊池敦生・呉繁夫
  • 学会等名: 第164回東北小児神経学研究会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 原因不明の精神運動発達遅滞とてんかんで受診し確定診断に至った6歳児～マイクロアレイ染色体検査の有用性～
  • 著者名/発表者名: 小林朋子
  • 学会等名: 宮城県小児科医会学術講演会
  • 発表場所: 仙台