ＨＲＭ法と次世代シークエンサーによる早期発症てんかん性脳症の新規病因遺伝子同定

• 研究課題/領域番号: 24591500
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 加藤 光広 山形大学, 医学部, 講師 (10292434)
• 研究分担者: 高橋 信也 山形大学, 医学部, 医員 (20536958) ; 菊池 貴洋 山形大学, 医学部, 医員 (00594300) ; 中村 和幸 山形大学, 医学部, 医員 (20436215)
• 連携研究者: 松本 直通 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80325638) ; 才津 浩智 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40402838)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2013年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2012年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: てんかん / 大田原症候群 / 遺伝子解析 / KCNQ2 / SCN2A / SCN8A / イオンチャネル / 全エクソーム解析 / 次世代シーケンサー / 遺伝子

研究成果の概要

早期発症てんかん性脳症(EOEE)の遺伝的原因を明らかにするため、高感度融解曲線分析(HRM）法による既知遺伝子のハイスループット変異スクリーニングと次世代シーケンサーによる網羅的解析を行った。その結果、KCNQ2変異を大田原症候群12例中3例に、SCN2A変異をEOEE328例中15例に、SCN8A変異をEOEE7例で同定した。HRM法と次世代シーケンサーの組み合わせによって、EOEEの遺伝学的原因が効率的に明らかにされた。

研究成果

• [雑誌論文] Early onset epileptic encephalopathy caused by de novo SCN8A mutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohba C, Kato M, Takahashi S, Lerman-Sagie T, Lev D, Terashima H, Kubota M, Kawawaki H, Matsufuji M, Kojima Y, Tateno A, Goldberg-Stern H, Straussberg R, Marom D, Leshinsky-Silver E, Nakashima M, Nishiyama K, Tsurusaki Y, Miyake N, Tanaka F, Matsumoto N, Saitsu H:
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 55 号: 7 ページ: 994-1000
  • DOI: 10.1111/epi.12668
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical spectrum of SCN2A mutations expanding to Ohtahara syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, et al., Miyake N, et al., *Matsumoto N, *Saitsu H (* denotes co-corresponding).
  • 雑誌名: Neurology 巻: 81 号: 11 ページ: 992-998
  • DOI: 10.1212/wnl.0b013e3182a43e57
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo mutations in SLC35A2 encoding a UDP-galactose transporter cause early-onset epileptic encephalopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kodera H, Nakamura K, Osaka H, Maegaki Y, Haginoya K, Mizumoto S, Kato M, Okamoto N, Iai M, Kondo Y, Nishiyama K, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Hayasaka K, Sugahara K, Yuasa I, Wada Y, Matsumoto N, Saitsu H.
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 34 号: 12 ページ: 1708-1714
  • DOI: 10.1002/humu.22446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical spectrum of early onset epileptic encephalopathies caused by KCNQ2 mutation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato M, …Saitsu H.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: in press 号: 7 ページ: 1282-7
  • DOI: 10.1111/epi.12200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Target capture sequencing for detection of mutations and copy number changes causing early-onset epileptic encephalopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kodera H, Kato M, Nord AS, Walsh T, Lee M, Yamanaka G, Tohyama J, Nakamura K, Nakagawa E, Ikeda T, Ben-Zeev B, Lev D, Lerman-Sagie T, Straussberg R, Tanabe S, Ueda K, Amamoto M, Ohta S, Nododa Y, Nishiyama K, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Hayasaka K, King M-C, Matsumoto N, *Saitsu H.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 54 号: 7 ページ: 1262-1269
  • DOI: 10.1111/epi.12203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole exome sequencing identifies KCNQ2 mutations in Ohtahara syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: *Saitsu H et al.
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 72(2):298-300 号: 2 ページ: 298-300
  • DOI: 10.1002/ana.23620
  • 査読あり
• [雑誌論文] CASK aberrations in male patients with Ohtahara syndrome and cerebellar hypoplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: *Saitsu H et al.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 53(8):1441-1449 号: 8 ページ: 1441-1449
  • DOI: 10.1111/j.1528-1167.2012.03548.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of genomic deletions in the STXBP1 gene with Ohtahara syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: *Saitsu H et al.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 81(4):399-402 号: 4 ページ: 86-90
  • DOI: 10.1111/j.1399-0004.2011.01733.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations affecting components of the SWI/SNF complex cause Coffin-Siris syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsurusaki Y, Okamoto N, Ohashi H, Kosho T, Imai Y, Hibi-Ko Y, Kaname T, Naritomi K, Kawame H, Wakui K, Fukushima Y, Homma T, Kato M, Hiraki Y, Yamagata T, Yano S, Mizuno S, Sakazume S, Ishii T, Nagai T, Shiina M, Ogata K, Ohta T, Niikawa N, Miyatake S, Okada I, Mizuguchi T, Doi H, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 44 号: 4 ページ: 376-378
  • DOI: 10.1038/ng.2219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenital dysplastic microcephaly and hypoplasia of the brainstem and cerebellum with diffuse intracranial calcification (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Hayasaka K, et al
  • 雑誌名: J Child Neurol 巻: 27 号: 2 ページ: 218-221
  • DOI: 10.1177/0883073811416239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Respiratory syncytial virus-associated encephalopathy complicated by congenital myopathy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Kato M, Sasaki A, Shiihara T, Hayasaka K
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 54 号: 5 ページ: 709-711
  • DOI: 10.1111/j.1442-200x.2012.03594.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The incidence of hypoplasia of the corpus callosum in patients with dup (X)(q28) involving MECP2 is associated with the location of distal breakpoints. (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda S, et al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet 巻: 158A 号: 6 ページ: 1292-1303
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.35321
  • 査読あり
• [雑誌論文] De Novo and Inherited Mutations in COL4A2, Encoding the Type IV Collagen alpha2 Chain Cause Porencephaly (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoneda Y, et al.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 90 号: 1 ページ: 86-90
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.11.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early infantile epileptic encephalopathy associated with the disrupted gene encoding Slit-Robo Rho GTPase activating protein 2 (SRGAP2) (2011)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H, Osaka H, Sugiyama S, Kurosawa K, Mizuguchi T, Nishiyama K, Nishimura A, Tsurusaki Y, Doi H, Miyake N, Harada N, Kato M, Matsumoto N
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: (in press) 号: 1 ページ: 2879-84
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.34363
  • 査読あり
• [学会発表] SCN8Aのde novo変異が原因となる乳児期早期発症の難治性てんかんについての検討． (2014)
  • 著者名/発表者名: 大場ちひろ、加藤光広、高橋悟、寺嶋宙、久保田雅也、川脇壽、松藤まゆみ、小島泰子、舘野昭彦、中島光子、西山精視、鶴崎美徳、三宅紀子、田中章景、才津浩智、松本直通
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59回大会・日本遺伝子診療学会第21回大会合同大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-22
• [学会発表] Interneuronopathies and genetics of the epileptic encephalopathies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato M
  • 学会等名: 10th Asian & Oceanian Epilepsy Congress
  • 発表場所: The Grand copthorne Waterfront，Singapore
  • 年月日: 2014-08-07 – 2014-08-10
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical spectrum of SCN2A mutations expanding to Ohtahara syndrome: Involvement of chromosomal aberrations in patients with early epileptic encephalopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Saitsu H, Kato M, Osaka H, Yamashita S, Nakagawa E, et al.
  • 学会等名: 30th International Epilepsy Congress
  • 発表場所: Palais des congres de Montreal, Montreal, Canada
• [学会発表] Phenotypic spectrum of SPTAN1 encephalopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tohyama J, Akasaka N, Writzl K, Nonoda Y, Hamdan FF, Michaud JL, Osaka H, Shimono M, Kato M, Matsumoto N, Saitsu H.
  • 学会等名: 30th International Epilepsy Congress
  • 発表場所: Palais des congres de Montreal, Montreal, Canada
• [学会発表] Early-onset epileptic encephalopathies caused by PIGA gene mutation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Saitsu H, Murakami Y, Kikuchi K, Watanabe S, Matsuura R, Takayama R, Hamano S, Kinoshita T, Hayasaka K, Matsumoto N
  • 学会等名: American Epilepsy Society Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center, Washington, D.C., USA
• [学会発表] Inherited GPI-anchor deficiencies caused by the hypomorphic mutations in PIGA gene: comparison to paroxysmal nocturnal hemogrobinuria. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Kato M, Saitsu H, Kikuchi K, Watanabe S, Iai M, Matsuura R, Takayama R, Ohba C, Hamano S, Osaka H, Hayasaka K, Matsumoto N, Kinoshita T
  • 学会等名: 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, USA
• [学会発表] The Genetic Background of Cortical Dysplasias (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Kato
  • 学会等名: 2013 Cortical Dysplasia Symposium
  • 発表場所: Zenda Suites, Tainan, Taiwan
  • 招待講演
• [学会発表] Lissencephaly and related disorders. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Kato
  • 学会等名: International Child Neurology Congress (ICNC) Pre Congress Symposium Malformations of Cortical Development
  • 発表場所: Brisbane Convention and Exhibition Centre, Brisbane, Australia
  • 招待講演
• [学会発表] New genetic discoveries in malignant forms of neonatal seizures. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Kato
  • 学会等名: The conjoined congresses of the 12th International Child Neurology Congress and the 11th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology (ICNC⁄AOCCN 2012)
  • 発表場所: Brisbane Convention and Exhibition Centre, Brisbane, Australia
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics in Epilepsy, update. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Kato
  • 学会等名: Annual Autumn Meeting of the Korean Child Neurology Society
  • 発表場所: Novotel Busan Ambassador hotel, Busan, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Ohtahara syndrome and other neonatal-onset epileptic encephalopathies caused by missense mutations of the KCNQ2 gene. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Saitsu H, Yamagata T, Arai H, Fujii T, Hirata Y, Kusama Y, Yamashita S, Nakagawa T, Koide A, Goto T, Kubota M, Fujita T, Ihara Y, Sugai K, Saito K, Hayasaka K, Matsumoto N
  • 学会等名: American Epilepsy Society 2012 Annual meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, USA
• [図書] Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H, Kato M, Matsumoto N
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: Oxford
• [備考] 山形大学医学部小児科学講座 神経グループ研究紹介
  • URL: http://www.id.yamagata-u.ac.jp/Ped/medical/neurology_03.html