ヘッジホッグシグナリングにおける分子調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24591502
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 藤井 克則 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70344992)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ヘッジホッグ / 形態形成 / 癌形成 / 高発癌性遺伝 / Gorlin症候群 / ゴーリン症候群 / PTCH1 / シグナル伝達 / SMO / GLI

研究成果の概要

ヘッジホッグ経路は形態形成や細胞増殖において高度に保存された経路であり、その阻害薬は抗腫瘍薬として既に臨床応用されている。Gorlin症候群はヘッジホッグ受容体のPTCH1変異により発症するが、シグナルを亢進させて奇形形成・高発癌性を示す。我々はマウス胎児間葉系細胞（C3H10T1/2）を用いて酸化ストレスはリン酸化JNK1によるGLI1の抑制を介してヘッジホッグ経路依存性の骨芽細胞分化を抑制すること、またPTCH1変異が同定されているGorlin症候群患者の皮膚線維芽細胞を用いてヘッジホッグ経路は定常的に亢進しており刺激薬・阻害薬に対する反応が皮膚線維芽細胞でも保持されていることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Hedgehog signaling is synergistically enhanced by nutritional deprivation and ligand stimulation in human fibroblasts of Gorlin syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizuochi H, Fujii K, Shiohama T, Uchikawa H, Shimojo N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 457 号: 3 ページ: 318-323
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.108
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oxidative stress-induced JNK1 phosphorylation inhibits hedgehog signalling and osteoblast differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiohama T, Fujii K, Uchikawa H, Takatani T, Mizuochi H, Kohno Y
  • 雑誌名: Cell Biology International Reports 巻: 9999 ページ: 1-10
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gorlin syndrome (nevoid basal cell carcinoma syndrome): update and literature review (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Miyashita T
  • 雑誌名: Pediatric International 巻: 56 号: 5 ページ: 667-674
  • DOI: 10.1111/ped.12461
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ゴーリン症候群 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤井克則、宮下俊之
  • 雑誌名: 日本臨牀 新領域別症候群シリーズNo. 28 神経症候群 巻: 28 ページ: 581-4
• [雑誌論文] Gorlin症候群 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤井克則、宮下俊之
  • 雑誌名: 日本臨床 新領域別症候群シリーズNo. 29 神経症候群 巻: 29 ページ: 744-7
• [雑誌論文] Frameshift mutation in the PTCH2 gene can cause nevoid basal cell carcinoma syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii. K., Ohashi, H. ,Suzuki, M., Hatsuse, H., Shiohama, T., Uchikawa, H., and Miyashita, T.
  • 雑誌名: Fam. Cancer 巻: 12 号: 4 ページ: 611-614
  • DOI: 10.1007/s10689-013-9623-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] 14-3-3 proteins, particularly of the epsilon isoform, are detectable in cerebrospinal fluids of cerebellar diseases in children. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Uchikawa H, Tanabe Y, Omata T, Nonaka I, Kohno Y.
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 35 号: 6 ページ: 555-560
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Artery tortuosity syndrome exhibiting early-onset emphysema with novel compound heterozygous SLC2A10 mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Fujii K, Yoshida A, Morisaki H, Kohno Y, Morisaki T.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics 巻: 161A 号: 4 ページ: 856-859
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.35776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reversible white matter lesions during ketogenic diet therapy in glucose transporter 1 deficiency syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiohama T, Fujii K, Takahashi S, Nakamura F, Kohno Y.
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 49 号: 6 ページ: 493-496
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.06.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sudden onset odontoid fracture caused by cervical instability in hypotonic cerebral palsy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiohama T, Fujii K, Kitazawa K, Takahashi A, Maemoto T, Honda A.
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 35 号: 10 ページ: 925-928
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.11.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frameshift mutation in the PTCH2 gene can cause nevoid basal cell carcinoma syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Ohashi H, Suzuki M, Hatsuse H, Shiohama T, Uchikawa H, Miyashita T.
  • 雑誌名: Familial Cancer 巻: 1 ページ: 1-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] 14-3-3 Proteins, particularly of the epsilon isoform, are detectable in cerebrospinal fluids of cerebellar diseases in children. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Uchikawa H, Tanabe Y, Omata T, Nonaka I, Kohno Y.
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 1 ページ: 1-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous tandem duplication within the PTCH1 gene results in nevoid basal cell carcinoma syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kosaki R, Nagao K, Kameyama K, Suzuki M, Fujii K, Miyashita T.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics A 巻: 158A ページ: 1724-8
• [雑誌論文] Selective haploinsufficiency of longer isoforms of PTCH1 protein can cause nevoid basal cell carcinoma syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Hatsuse H, Nagao K, Takayama Y, Kameyama K, Kabasawa Y, Omura K, Yoshida M, Fujii K, Miyashita T.
  • 雑誌名: Jounal of human genetics 巻: 57 ページ: 422-6
• [学会発表] Hedgehog signaling is synergistically enhanced by nutritional deprivation and ligands stimulation in human fibroblasts of Gorlin syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Mizuochi, Katsunori Fujii, Tadashi Shiohama, Hideki Uchikawa, Toshiyuki Miyashita, Naoki Shimojo
  • 学会等名: 2015 Hedgehog meeting
  • 発表場所: Ann Arbour, Michigan, USA
  • 年月日: 2014-08-04 – 2014-08-08
• [学会発表] Oxidative stress-induced JNK1 phosphorylation inhibits hedgehog signaling and osteoblast differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsunori Fujii, Tadashi Shiohama, Hiromi Mizuochi, Hideki Uchikawa, Tomozumi Takatani, Toshiyuki Miyashita, Yoichi Kohno
  • 学会等名: 2015 Hedgehog meeting
  • 発表場所: Ann Arbour, Michigan, USA
  • 年月日: 2014-08-04 – 2014-08-08
• [学会発表] Hedgehog signaling is enhanced by nutritional deprivation in human fibroblasts of Gorlin syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Mizuochi, Katsunori Fujii, Tadashi Shiohama, Hideki Uchikawa, Naoki Shimojo
  • 学会等名: 日本小児神経学会学術総会
  • 発表場所: Tahoe City, California, USA
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-31
• [備考] 千葉大学小児科神経グループ
  • URL: http://www.pediatrics-chiba-u.org/research/group_nerve.html
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院小児病態学
  • URL: http://www.pediatrics-chiba-u.org/research/group_nerve.html