ケトン体代謝とその異常症の解析―ＳＣＯＴ遺伝子発現調節機構の解明を中心にしてー

• 研究課題/領域番号: 24591505
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 深尾 敏幸 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70260578)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ケトン体代謝 / 先天代謝異常症 / スプライシング / 遺伝子異常 / 遺伝子発現調節 / OXCT1 / ChiPアッセイ

研究成果の概要

主にケトン体代謝に重要なSCOT遺伝子の肝臓特異的発現調節機構について解析し、１）3’非コード領域へのmiRNA結合等による肝臓特異的な調節はないこと。２）転写レベルにおいて肝臓ではSCOT発現が抑制されていることを明らかにした。またβ-ケトチオラーゼ欠損症でのD317N変異はミスセンス変異というよりスプライシング異常を来す変異であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Application of Multiplex ligation-dependent probe amplification and identification of a heterozygous Alu-associated deletion and a uniparental disomy of chromosome 1 in two Japanese patients with 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoyama Y, Yamamoto T, Sakaguchi N, Ishige M, Tanaka T, Ichihara T, Ohara K, Kouzan H, Kinosada Y, Fukao T
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inborn errors of ketone body utilization (2015)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Yamaguchi S, Shintaku H, Horikawa R, Shigematsu Y, Hakayanagi M, Fukao T
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 57 号: 1 ページ: 51-48
  • DOI: 10.1111/ped.12585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic encephalopathy in beta-ketothiolase deficiency: The first report from India. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akella RR, Aoyama Y, Mori C, Lingappa L, Cariappa R, Fukao T.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: undefiied 号: 6 ページ: 537-540
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.07.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] The first case in Asia of 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency (HSD10 disease) with atypical presentation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Akiba K, Goto M, Kuwayama N, Morita M, Hori T, Aoyama Y, Venkatesan R, Wierenga R, Moriyama Y, Hashimoto T, Usuda N, Murayama K, Ohtake A, Hasegawa Y, ShigematsuY, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 59 号: 11 ページ: 609-614
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.79
  • NAID: 40020269650
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ketone body metabolism and its defects. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Mitchell G, Saas JO, Hori T, Orii K, Aoyama Y
  • 雑誌名: J Inherited Metab Dis 巻: 37 号: 4 ページ: 541-551
  • DOI: 10.1007/s10545-014-9704-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A structural mapping of mutations causing succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase (SCOT) deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shafqat N, Kavanagh KL, Sass JO, Christensen E, Fukao T, Lee WH, Oppermann U, Yue WW.
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 巻: undefined 号: 6 ページ: 983-987
  • DOI: 10.1007/s10545-013-9589-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] A treatable new cause of chorea: beta-ketothiolase deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Buhaş D, Bernard G, Fukao T, Décarie JC, Chouinard S, Mitchell GA
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 28 号: 8 ページ: 1054-1056
  • DOI: 10.1002/mds.25538
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of MLPA for Human ACAT1 Gene and Identification of a Heterozygous Alu-mediated Deletion of Exons 2 and 3 in a Patient with Mitochondrial Acetoacetyl-CoA Thiolase (T2) Deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Aoyama Y, Murase K, Hori T, Wierenga R, Boneh A, Kondo N
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 110 号: 1-2 ページ: 184-187
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2013.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis of two exon skipping (exons 12 and 13) by c.1248+5g>a in OXCT1 gene. Study on intermediates of OXCT1 transcripts in fibroblasts. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Fukao T, Murase K, Sakaguchi N, Harding CO, Kondo N.
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 34 号: 3 ページ: 473-480
  • DOI: 10.1002/humu.22258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular in vitro probe acylcarnitine assay for identifying deficiencies ofcarnitine transporter and carnitine palmitoyltransferase-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Purevsuren J
  • 雑誌名: Anal Bioanal Chem 巻: 405 号: 4 ページ: 1345-1351
  • DOI: 10.1007/s00216-012-6532-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and molecular aspects of Japanese children with medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (2012)
  • 著者名/発表者名: Purevsuren J, Fukao T (8/9), Yamaguchi S (9/9), et al
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 107 号: 1-2 ページ: 237-240
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.06.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bezafibrate can be a new treatment option for mitochondrial fatty acid oxidation disorders : Evaluation by in vitro probe acylcarnitine assay (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S (1/12), Fukao T (11/12), et al
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 107 号: 1-2 ページ: 87-91
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three Japanese patients with beta-ketothiolase deficiency whoshare a mutation, c.431A>C(H144P) in ACAT1 : subtle abnormality in urinary organic acid analysis and blood acylvcarnitine analysis using tandem mass spectrometry (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukao T
  • 雑誌名: JIMD Reports 巻: 3 ページ: 108-115
  • DOI: 10.1007/8904_2011_72
  • ISBN: 9783642249358, 9783642249365
  • 査読あり
• [学会発表] Three patients with HSD10 disease in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Sasai H, Aoyama Y,Akiba K, Goto M, Hasegawa Y, Kobayashi M, Ida H, Akagawa S, Hori T,Hasegawa Y, Yamaguchi S, Shigematsu Y.
  • 学会等名: 4th Asian Congress for Inherited Metabolic Disease 2015
  • 発表場所: Taipei(Taiwan)
  • 年月日: 2015-03-20 – 2015-03-21
• [学会発表] HMG-CoAリアーゼ（HMGCL）遺伝子のMLPA法確立とHMGCL欠損症1症例における Uniparental disomyの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青山友佳，山本俊至，坂口直美，石毛美夏，田中藤樹，市原朋子，大原克明，深尾敏幸
  • 学会等名: 第５６回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-15
• [学会発表] ケトン性低血糖発作を契機に診断したHSD10病の4歳男児 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤川翔平、保坂泰介、石井紘介、寺口正之、村上貴孝、圀府寺美、木野稔、 深尾敏幸、青山友佳、重松陽介
  • 学会等名: 第５６回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-15
• [学会発表] 本邦初の乳児期発症のHSD10病症例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林正久，深尾敏幸，重松陽介，長谷川有紀，村山圭，井田博幸
  • 学会等名: 第５６回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-15
• [学会発表] ACAT1遺伝子のイントロン９へのAlu挿入はエクソン10の認識に影響を与える。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸、堀友博、笹井英雄、大塚博樹、青山友佳
  • 学会等名: 第５６回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-15
• [学会発表] ミトコンドリアHMG-CoA合成酵素欠損症の急性期症状 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤哲哉 中島葉子 加藤沙耶香 深尾敏幸
  • 学会等名: 第５６回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-15
• [学会発表] Clinical Importance of ketone body metabolism and its defects. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukao T
  • 学会等名: International Conference on Inborn Errors of Metabolism and 3rd National Conference of ISIEM
  • 発表場所: Hyderabad (India)
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-21
  • 招待講演
• [学会発表] The first case in Asia of 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency (HSD10 disease) without intellectual disability. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiba K, Fukao T, Goto M, kuwayama N, Morita M, Hori T, Aoyama Y, Venkatesan R, Wierenga R, Moriyama Y, Hashimoto T, Usuda N, Murayama K, Ohtake T, Hasegawa Y, Shigematsu Y, Hasegawa Y
  • 学会等名: Annual symposium of the society for the study of inborn erroros of metabolism
  • 発表場所: Innsbruck (Austria)
  • 年月日: 2014-09-02 – 2014-09-05
• [学会発表] Alu elements insertions into intron 9 affect exon 10 recognition with a suboptimal splice acceptor site in human ACAT1 gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Hori T, Sasai H, Ohtsuka H, Kimura T, Aoyama Y
  • 学会等名: Annual symposium of the society for the study of inborn errors of metabolism
  • 発表場所: Innsbruck(Austria)
  • 年月日: 2014-09-02 – 2014-09-05
• [学会発表] ケトン体代謝異常症と急性脳症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸
  • 学会等名: 第18回日本神経感染症学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 招待講演
• [学会発表] Ketone body metabolism and its defects. Update. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukao T.
  • 学会等名: 12th International Congress of Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: Barcelona
  • 招待講演
• [学会発表] (Educational lecture) Inborn errors of ketogenesis and ketone body utilization (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukao T
  • 学会等名: The 55th Annual meeting of the Japanese Society for Inherited Metabolic Diseases
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] HMG-CoAリアーゼ欠損症のMPLA法の確立と1症例におけるエクソン２－４を含む欠失の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 青山 友佳, 石毛 美夏，田中 藤樹，深尾 敏幸
  • 学会等名: 第40回日本マススクリーニング学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 日本初のHSD10病（2-methyl-3-hydroxybutryl-CoA 脱水素酵素欠損症）の報告 (2013)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸, 秋葉和壽, 桑山信希, 森田実喜子, 青山友佳、後藤正博, Venkatesan Rajaran, Rikkert Wierenga、臼田信光、森山陽介、重松陽介、長谷川有紀、大竹明、村山圭、堀友博、長谷川行洋
  • 学会等名: 第58回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] The first case of HSD10 disease (2-Methyl-3-Hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency) from Asia (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Akiba K, Goto M, Kuwayama N, Morita M, Hori T, Aoyama Y, Venkatesan R, Wierenga R, Hasegawa Y, Shigematsu Y, Ohtake A, Moriyama Y, Usuda N, Hasegawa Y
  • 学会等名: The 3rd Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases / The 55th Annual meeting of the Japanese Society for Inherited Metabolic Diseases
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] An Exonic splicing enhancer mutation indetified in German beta-ketothiolase deficient patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Sass JO, Konstantopoulou V, Marquardt T, Frauendienst-Egger G, Kondo N.
  • 学会等名: Annual symposium of Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism.
  • 発表場所: Birmingham, UK
• [学会発表] Molecular basis of two exon skipping (exons 12 and 13) by c. 1248+5G>A in fibroblasts from a SCOT deficient patient. Study of splicing order in SCOT transcripts in fibroblasts from controls and the patient. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Fukao T, Harding CO, Kondo N.
  • 学会等名: Annual symposium of Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism.
  • 発表場所: Birmingham, UK
• [学会発表] ケトン体代謝異常症の病態解明に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸
  • 学会等名: 第５４回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 岐阜
  • 招待講演
• [学会発表] 新生児期に診断され，良好な経過を示している３－ヒドロキシ3-メチルグルタル酸血症の1例． (2012)
  • 著者名/発表者名: 大倉絵梨，長沼邦明，中田節子,萩元緑朗，佐野葉子，多田明良，山口清次，長谷川有紀，小林弘典，深尾敏幸
  • 学会等名: 第54回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] 躁病様行動にバルプロ酸が有効であった移植後思春期大脳型副腎白質ジストロフィーの1例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小関道夫，神田香織，川本典生，折居建治，加藤善一郎，深尾敏幸，近藤直実，下澤伸行，鈴木康之，植木啓文
  • 学会等名: 第54回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] 新生児期にGA2と診断され，生後5か月よりBEZ投与を開始した二絨毛膜二羊膜双胎例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大塚博樹，深尾敏幸，森本将敬，折居建治，山田健治，小林弘典，長谷川有紀，山口清次，近藤直実
  • 学会等名: 第54回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] 新生児期に発症したミトコンドリア呼吸鎖異常症の1例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森本将敬，深尾敏幸，折居建治，寺本貴英，松井永子，加藤善一郎，大竹明，村山圭，高柳正樹，近藤直実
  • 学会等名: 第54回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 岐阜
• [図書] タンデムマス・スクリーニングガイドブック (2013)
  • 著者名/発表者名: 深尾敏幸
  • 出版者: 診断と治療社