インスリン様成長因子－Ⅰの転写因子と結合蛋白の異常による成長ホルモン不応症の解明

• 研究課題/領域番号: 24591512
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 神崎 晋 鳥取大学, 医学部, 教授 (90224873)
• 連携研究者: 岡田 晋一 鳥取大学, 医学部, 准教授 (50343281) ; 村上 潤 鳥取大学, 医学部附属病院, 講師 (90362889) ; 花木 啓一 鳥取大学, 医学部, 教授 (20238041) ; 園山 有紀 (鞁嶋 有紀) 鳥取大学, 医学部, 講師 (20403412)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: IGF-I受容体異常症 / 成長ホルモン不応症 / SGA性低身長 / IGF-I / 小胞体関連分解 / Castleman病 / IL-6 / 偽性副甲状腺機能低下症 / 遺伝子変異

研究成果の概要

SGA性低身長の２例に１型IGF受容体遺伝子（IGF-IR）の新規変異（p.Q1220X、p.W1219X）見出した。変異遺伝子導入細胞は、IGF-IR蛋白の著明な発現低下を示した。ナンセンス変異の異常蛋白産生は、細胞はmRNAレベルではナンセンス変異依存性mRNA分解(NMD)、蛋白レベルでは小胞体関連分解(ERAD)により、抑制される。NMDを阻害するEmetine添加ではIGF-IRのmRNA発言に変化はなく、一方、ERADを阻害するMG132を加えたところ、変異IGF-IR蛋白の発現が増加した。従って、ERADを介したIGF-IR蛋白発現低下により成長障害をきたしたと思われた。

研究成果

• [雑誌論文] A rare <i>CYP 21</i> mutation (p.E431K) induced deactivation of CYP 21A2 and resulted in congenital adrenal hyperplasia (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Y, Usui T, Fujimoto M, Miyahara N, Nishimura R, Hanaki K, Kanzaki S
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 62 号: 1 ページ: 101-106
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ14-0437
  • NAID: 130004699222
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] 11ヵ月の男児に発症した乳瘤の1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮原 直樹, 鞁嶋 有紀, 藤本 正伸, 西村 玲, 花木 啓一, 神崎 晋
  • 雑誌名: 小児科 巻: 56 ページ: 211-215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological diagnosis of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy by low vacuum scanning electron microscopy (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Inaga S, Kitamoto K, Kawaba Y, Nakane H, Naguro T, Kaidoh T, Kanzaki S
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 35 ページ: 345-350
  • NAID: 130004701685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical overview of nephrogenic diabetes insipidus based on a nationwide survey in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Okada S, Kawashima Y, Nishimura R, Miyahara N, Kawaba Y, Hanaki K, Nanba E, Kondo Y, Igarashi T, Kanzaki S
  • 雑誌名: Yonago Acta Medica 巻: 57 ページ: 85-91
  • NAID: 120005463512
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early predictors of status epilepticus-associated mortality and morbidity in children (2014)
  • 著者名/発表者名: Maegaki Y, Kurozawa Y, Tamasaki A, Togawa M, Tamura A, Hirao M, Nagao A, Kouda T, Okada T, Hayashibara H, Harada Y, Urushibara M, Sugiura C, Sejima H, Tanaka Y, Matsuda-Ohtahara H, Kasai T, Kishi K, Kaji S, Toyoshima M, Kanzaki S, Ohno K; Status Epilepticus Study Group
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 37 号: 5 ページ: 478-486
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel approach to the histological diagnosis of pediatric nephrotic syndrome by low vacuum scanning electron microscopy (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Inaga S, Kawaba Y, Hanada T, Hayashi A, Nakane H, Naguro T, Kaidoh T, Kanzaki S
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 35 ページ: 227-236
  • NAID: 130004678578
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Growth Hormone Treatment on Quality of Life in Japanese Children with Growth Hormone Deficiency: An Analysis from a Prospective Observational Study (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Hasegawa T, Ozono K, Tanaka H, Kanzaki S, Yokoya S, Chihara K, Iwamoto N, Seino Y
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 23 号: 3 ページ: 83-92
  • DOI: 10.1297/cpe.23.83
  • NAID: 130004677665
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide copy number analysis and systematic mutation screening in 58 patients with hypogonadotropic hypogonadism (2014)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Suzuki E, Kanzaki S, Yatsuga S, Kinjo S, Igarashi M, Maruyama T, Sano S, Horikawa R, Sato N, Nakabayashi K, Hata K, Umezawa A, Ogata T, Yoshimura Y, Fukami M
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 102(4) 号: 4 ページ: 1130-1136
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.06.017
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gender differences in childhood food preference: evaluation using a subjective picture choice method (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Endo Y, Minamimae K, Kanzaki S, Hanaki K
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 56 号: 3 ページ: 389-394
  • DOI: 10.1111/ped.12276
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【神経症候群(第2版)-その他の神経疾患を含めて-】 先天異常/先天奇形 染色体異常・先天奇形症候群 Leprechaunism(Donohue症候群) (2014)
  • 著者名/発表者名: 西村 玲, 神崎 晋
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 別冊神経症候群IV ページ: 594-597
• [雑誌論文] 【最新肥満症学-基礎・臨床研究の最前線-】 症候性肥満の成因と病態 遺伝性肥満 Alstroem症候群 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木下 朋絵, 花木 啓一, 神崎 晋
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 72 ページ: 370-374
• [雑誌論文] 日本人における臍帯血中多価不飽和脂肪酸の特徴 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮原 史子, 松下 博亮, 美野 陽一, 三浦 真澄, 船田 裕昭, 村上 潤, 神崎 晋
  • 雑誌名: 日本周産期・新生児医学会雑誌 巻: 50 ページ: 256-262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Instability of KCNE1-D85N that Causes Long QT Syndrome: Stabilization by Verapamil (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata S, Kurata Y, Li P, Notsu T, Morikawa K, Miake J, Higaki K, Yamamoto Y, Yoshida A, Shirayoshi Y, Yamamoto K, Horie M, Ninomiya H, Kanzaki S, Hisatome I.
  • 雑誌名: Pacing Clinical Electrophysiology 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/pace.12360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Familial short stature is associated with a novel dominant-negative heterozygous insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Y, Hakuno F, Okada SI, Hotsubo T, Kinoshita T, Fujimoto M, Nishimura R, Fukushima T, Hanaki K, Takahashi SI, Kanzaki S
  • 雑誌名: Clinical Endocrinology (Oxf) 巻: Epub ahead of print 号: 2 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1111/cen.12317
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小児の心房中隔欠損症におけるcrochetageパターンの年齢群別の差異および血行動態との関係の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 船田 裕昭, 坂田 晋史, 倉信 裕樹, 橋田 祐一郎, 美野 陽一, 辻 靖博, 神崎 晋
  • 雑誌名: 日本小児循環器学会雑誌 巻: 30 ページ: 22-29
  • NAID: 130003398231
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小児科から内科へのシームレスな診療をめざして: 疾患各論 代謝・内分泌 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神崎 晋, 藤本 正伸, 西村 玲
  • 雑誌名: 診断と治療 巻: 101 ページ: 1813-1818
• [雑誌論文] 小児における負荷試験とは? (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤本正伸 鞁嶋有紀 花木啓一 神崎 晋
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 45 ページ: 780-783
• [雑誌論文] 腎性尿崩症 何故バソプレシン不応になるのか (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡田 晋一, 西村 玲 神崎 晋
  • 雑誌名: Fluid Management Renaissance 巻: 3 ページ: 168-173
• [雑誌論文] oncologic emergencyを呈して発見された縦隔原発非ホジキンリンパ腫 (2013)
  • 著者名/発表者名: 橋田 祐一郎, 上山 潤一, 米田 尚弘, 佐野 仁志, 奥野 啓介, 神崎 晋
  • 雑誌名: 小児科 巻: 54 ページ: 1977-1982
• [雑誌論文] EBNA-2 -deleted Epstein-Barr virus from P3HR-1 can infect rabbits with lower efficiency than prototype Epstein-Barr virus from B95-8. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sano H, Nagata K, Kato K, Kanai K, Yamamoto K, Okuno K, Kuwamoto S, Higaki-Mori H, Sugihara H,Kato M, Murakami I, Kanzaki S, Hayashi K.
  • 雑誌名: Intervirology 巻: 56 号: 2 ページ: 114-21
  • DOI: 10.1159/000343753
  • 査読あり
• [雑誌論文] An observational study of the effectiveness and safety of growth hormone (Humatrope(R)) treatment in Japanese children with growth hormone deficiency or Turner syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Tai S
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 60 ページ: 57-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leprechaunism (Donohue syndrome): a case bearing novel compound heterozygous mutations in the insulin receptor gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Y
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 60 ページ: 107-112
  • NAID: 10031156729
  • 査読あり
• [雑誌論文] Castleman disease in a child with short stature (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanada T, Okuno K, Okada S, Fujimoto M, Kuranobu H, Hashida Y, Ueyama J, Murakami J, Hayashi A, Hanaki K, Kanzaki S.
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 54(5) 号: 5 ページ: 720-4
  • DOI: 10.1111/j.1442-200x.2012.03589.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eisk factors for mother-to-child transmission of hepatitis C virus : Maternal high viral load and fetal exposure in the birth canal (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami J
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: (印刷中) 号: 7 ページ: 648-657
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.00968.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel missense mutation in the IGF-I receptor L2 domain results in intrauterine and postnatal growth retardation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Y, Higaki K, Fukushima T, Hakuno F, Nagaishi JI, Hanaki K, Nanba E, Takahashi SI, Kanzaki S
  • 雑誌名: Clin.Endocrinol. 巻: (in press) 号: 2 ページ: 246-54
  • DOI: 10.1111/j.1365-2265.2012.04357.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial short stature with IGF-I receptor gene anomaly. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Y
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 59 ページ: 179-185
  • NAID: 10030748947
  • 査読あり
• [学会発表] Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency Derived from Novel Compound Heterozygous Mutations (IVS2-13 A/C>G and p.E431K) (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Y, Okayama Y, Fujimoto F, Miyahara N, Nishimura R, Hanaki K, Usui T, Kanzaki S
  • 学会等名: The Endocrine Society's 96th Annual Meeting & Expo
  • 発表場所: McCormick Place (Chicago), USA
  • 年月日: 2014-06-21 – 2014-06-24
• [学会発表] Three Novel Heterozygous Mutations Were Found in Exon 1 and Intron 1 of GNAS Gene in Patients with Pseudohypoparathyroidism Type 1a (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura R, Usui T, Okayama Y, Fujimoto M, Miyahara M, Kawashima Y, Hanaki k, Kanzaki S
  • 学会等名: The Endocrine Society's 96th Annual Meeting & Expo
  • 発表場所: McCormick Place (Chicago), USA
  • 年月日: 2014-06-21 – 2014-06-24
• [学会発表] SGA Short Stature Bearing with a Novel Nonsense Mutation (p.W1219X) in the IGF1R Gene (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Kawashima Y, Hamajima T, Okayama Y, Miyahara M, Nishimura R, Hanaki K, Kanzaki S
  • 学会等名: The Endocrine Society's 96th Annual Meeting & Expo
  • 発表場所: McCormick Place (Chicago), USA
  • 年月日: 2014-06-21 – 2014-06-24
• [学会発表] A nonsense mutation at the carboxyl terminal region of IGF1R (p.Q1220X) leads to reduction in IGF-1R protein level, and results in SGA short stature (2013)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Fujimoto, Yuki Kawashima, Naoki Hamajima, Rei Nishimura, Keiichi Hanaki and Susumu Kanzaki
  • 学会等名: The Endocrine Society's 95th Annual meeting & Expo
  • 発表場所: Moscone Center (San Francisco, USA)
• [学会発表] A novel nonsense mutation at carboxyl terminal region of IGF-1R (p.Q1220X) causes reduction of the IGF-1R protein, and results in SGA short stature (2013)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Fujimoto; Yuki Kawashima; Naoki Hamajima; Rei Nishimura; Keiichi Hanaki; Susumu Kanzaki
  • 学会等名: 9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology
  • 発表場所: Milano Congressi (Milan, Italy)
• [学会発表] Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency derived from novel compound heterozygous mutations (IVS2-13 A/ C>G and p.E431K) (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kawashima; Yoshiki Okayama; Masanobu Fujimoto; Naoki Miyahara; Rei Nishimura; Keiichi Hanaki; Takeshi Usui; Susumu Kanzaki
  • 学会等名: 9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology
  • 発表場所: Milano Congressi (Milan, Italy)
• [学会発表] IGF-I受容体遺伝子に新規変異を認めたSGA性低身長の１例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鞁嶋有紀
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
• [学会発表] A novel mutation (p.D1105E) of IGF1R detected in a family of short stature has dominant negative effect to IGF1R, not to IR (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Y
  • 学会等名: Sixth International Congress of the GRS and the IGF Society
  • 発表場所: The Gasteig (Munich, Germany)
• [学会発表] SGA short stature bearing with a nonsense mutation (p.Q1220X) of the IGF-I receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M
  • 学会等名: The Endocrine Society's 94th Annual Meeting
  • 発表場所: Houston Convention Center (Houston, USA)
• [図書] 標準小児科学 第8版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神崎 晋
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 今日の小児治療指針 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大関武彦
  • 出版者: 医学書院