Ｒｅｔｔ症候群の革新的病態マーカーと新規治療法開発の臨床的・基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 24591531
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 松石 豊次郎 久留米大学, 医学部, 教授 (60157237)
• 研究分担者: 山下 裕史朗 久留米大学, 医学部, 教授 (90211630) ; 高橋 知之 久留米大学, 医学部, 准教授 (20332687) ; 西 芳寛 久留米大学, 医学部, 講師 (20352122) ; 御船 弘治 久留米大学, 医学部, 准教授 (70174117) ; 松本 直通 横浜市立大学, 医学系研究科, 教授 (80325638) ; 江良 択実 熊本大学, 学内共同利用施設等, 教授 (00273706)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: レット症候群 / SHANK3遺伝子 / ES細胞 / モデル動物 / 不整脈 / 心臓分化 / グレリン / MeCP2 / モデルマウス / ghrelin / IGF-1 / QT延長 / イオンチャンネル / 成長 / レット症候群モデル動物 / 骨髄移植 / iPS細胞 / 初代培養細胞

研究成果の概要

・レット症候群(RTT)では、典型例の約15％は遺伝子異常が同定できない。次世代シークエンサーを用いたて、SHANK3遺伝子変異が原因遺伝子の一つである事を発見した。
・Mecp2欠失マウスES細胞を用い、MeCP2は、心臓の種々の遺伝子の発現に関わることが判明し、特に、Tbx5については、ES細胞や心臓においても高度にCpGメチル化され、MeCP2がその発現を直接制御している可能性が示唆された。一方、モデル動物では、心臓の介在版の未熟な形成が認められ、チャンネル遺伝子の発現変化ともに不整脈の素因となる証明された。・グレリンは一部のRTT患者で臨床症状を改善させることが確認された。

研究成果

• [雑誌論文] . Relation between circulating GH, IGF-1, ghrelin and somatic growth in Rett Syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: ara M, Nishi Y, Yamashita Y,--Matsuishi T(第10 番目)
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 36 ページ: 794-800
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinguishing primary from secondary Δ4 -3-oxosteroid 5β-reductase (SRD5B1, AKR1D1) deficiency by urinary steroid analysis (2014)
  • 著者名/発表者名: Yanagi T, Mizuochi T, Homma K, Ueki I, Seki Y, Hasegawa T, Takei H, Nittono H, Kurosawa T, Matsuishi T, Kimura A
  • 雑誌名: Clin Endocrinol (Oxf) 巻: 82 号: 3 ページ: 346-351
  • DOI: 10.1111/cen.12596
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High incidence of sleep problems in children with developmental disorders: Results of a questionnaire survey in a Japanese elementary school (2014)
  • 著者名/発表者名: 3)Matsuoka M, Nagamitsu S, Iwasaki M, Iemura A, Yamashita Y, Maeda M, Kitani S, Kakuma T, Uchimura N, Matsuishi T
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 36 ページ: 35-44
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired exploratory eye movements in children with Asperger’s syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: 4)Ohya T, Morita K, Yamashita Y, Egami C, Ishii Y, Nagamitsu S, Matsuishi T
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 36 ページ: 241-247
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High correlation between salivary cortisol awakening response and the psychometric profiles of healthy children (2014)
  • 著者名/発表者名: 5)Shibuya I, Nagamitsu S, Okamura H, Ozono S, Chiba H, Ohya T, Yamashita Y, Matsuishi T
  • 雑誌名: BioPsycoSocial Med 巻: 8 ページ: 9-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MLL2 and KDM6A mutations in patients with Kabuki syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake N*, Koshimizu E, Okamoto N, Mizuno S, Ogata T,at all
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 161 号: 9 ページ: 2234-2243
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two neonatal cholestsis patients with mutations in the SRD5B1 (AKR1D1) gene: diagnosis and bile acid profiles during chenodeoxycholic acid treatment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seki, Y., Mizuochi, T., Kimura, A., Takahashi T., Ohtake, A., Hayashi, S., Morimura, T., Ohno, Y., Hoshina, T., Ihara, K., Takei, H., Nittono H., Kurosawa T., Homma K., Hasegawa T., Matsuishi T.
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 巻: 36(3) 号: 3 ページ: 565-573
  • DOI: 10.1007/s10545-012-9526-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired exploratory eye movement in children with Asperger's syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ohya, Kiichiro Morita, Yushiro Yamashita, Chiyomi Egami, Youhei Ishii, Shinichiro Nagamitsu, Toyojiro Matsuishi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: in press 号: 3 ページ: 241-7
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] An adult patient with mucolipidosis III alpha/beta presenting with parkinsonism (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara M, Inokuchi T, Taniwaki T, Otomo T, Sakai N, Matsuishi T, Yoshino M
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 35 号: 5 ページ: 462-465
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analysis of PRRT2 for benign infantile epilepsy, infantile convulsions with choreoathetosis syndrome, and benign convulsions with mild gastroenteritis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, et al
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 35 号: 6 ページ: 524-30
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.09.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] レット症候群研究の現況と展望． (2013)
  • 著者名/発表者名: 1) 松石豊次郎
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 71 ページ: 2043-53
• [雑誌論文] High incidence of sleep problems in children with developmental disorders: Results of a questionnaire survey in a Japanese elementary school. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M, Nagamitsu S, Iwasaki M, Iemura A, Yamashita Y, Maeda M, Kitani S, Kakuma T, Uchimura N, Matsuishi T.
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: in press 号: 1 ページ: 35-44
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of urinary bile acids in a pediatric BRIC-1 patient: Effectof rifampicin treatment. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuochi T., Kimura A., Tanaka A., Muto A., Nittono H., Seki Y., Takahashi T., Kurosawa T., Kage M., Takikawa H., Matsuishi T.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 413(15-16) 号: 15-16 ページ: 1301-1304
  • DOI: 10.1016/j.cca.2012.04.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations of Gene Expression and Glutamate Clearance in Astrocytes Derived from an MeCP2-null Mouse Model of Rett Syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Okabe Y, Takahashi T, Mitsumasu C, Kosai K, MD, Tanaka E, Matsuishi T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(4) 号: 4 ページ: e35354-e35354
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0035354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional near-infraredspectroscopy studies in children. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagamitsu S, Yamashita Y, Tanaka H, Matsuishi T.
  • 雑誌名: Biopsychosoc Med. 巻: 20;6 号: 1 ページ: 7-7
  • DOI: 10.1186/1751-0759-6-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin acylation by ingestion of medium-chain fatty acids. (2012)
  • 著者名/発表者名: 西芳寛
  • 雑誌名: Methods in Enzymology 巻: 514 ページ: 303-315
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-381272-8.00019-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disrupted regulation of ghrelin production under antihypertensive treatment in spontaneously hypertensive rats. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hamada N, Nishi Y, Tajiri Y, Hosoda H, Kangawa K, Kojima M and Mifune H
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 76 ページ: 1423-9
  • NAID: 10030316253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased production of active ghrelin is relevant to hyperphagia in nonobese spontaneously diabetic Torii rats. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mifune H
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 61 号: 4 ページ: 491-195
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2011.09.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] A-type natriuretic peptide level in angiotensin II type 1a-receptor knockout mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mifune H, Nishi Y, Tajiri Y and Yabuki A
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 61 ページ: 131-8
  • NAID: 10030555858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eyelid myoclonia with absences occurring during the clinical course of cryptogenic myoclonic epilepsy of early childhood (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohya T, Yamashita Y, …, Matsuishi T
  • 雑誌名: Eur J Paediat Neurol 巻: 16 号: 4 ページ: 399-401
  • DOI: 10.1016/j.ejpn.2011.11.006
  • 査読あり
• [学会発表] 神経疾患研究・治療の進歩 ―バイオマーカー、睡眠、モデル動物からのアプローチと今後の展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎
  • 学会等名: 第9回福岡小児科セミナー
  • 発表場所: 福岡日本
  • 年月日: 2015-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] 発達障害を科学する －バイオマーカー、睡眠からのアプローチー (2015)
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎
  • 学会等名: 第261回筑豊小児科医会勉強会
  • 発表場所: 飯塚 福岡 日本
  • 年月日: 2015-02-10
  • 招待講演
• [学会発表] 新生児～学童期の睡眠は発達障害の指標になる (2014)
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎
  • 学会等名: 日本睡眠学会題39回定期学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 徳島 日本
  • 年月日: 2014-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of cardic arrhythmias and gene expression in MeCP2-null mouse (2014)
  • 著者名/発表者名: 4)Hara M, Takahashi T, Mitsumasu C, Igata S, Takano M, Okabe,Y, Tanaka E, Matsuishi T
  • 学会等名: 13th Rett syndrome Symposium
  • 発表場所: Chantilly, Washington, USA
  • 年月日: 2014-06-19
• [学会発表] he objective evaluation of diadochokinesia: A comparison between typically developing children and children with ADHD (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y,Ohya T, Kaneko M, Egami C, Tada Y, Anai C, Mukasa A, Nagamitsu S, Iramina K, Matsuishi T
  • 学会等名: The 2nd Asian Congress on ADHD
  • 発表場所: 東京 日本
  • 年月日: 2014-05-08
• [学会発表] Quality of life (QOL) reported by children with ADHD and their moters participated in summer treatment program (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Fujita F, Tada Y, Anai C, Mukasa A, Egami C, Okamura H, Yuge K, Ohya T, Iemura A, Nagamitsu S, Matsuishi T
  • 学会等名: PAS/ASPR Joint Meeting
  • 発表場所: Vancouver カナダ
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-05
• [学会発表] Plasma ghrelin and serum IGF-1 levels in patients with Rett syndrome and its relationship to the head growth. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara M, Nishi Y, Hirata R, Yoh J, Matsuishi T
  • 学会等名: 12th International Child Neurology Congress
  • 発表場所: Brisbane Convention and Exhibition Center
• [学会発表] レット症候群モデルマウスにおけるグレリンの産生分泌動態とグレリンの治療応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西 芳寛,平田留美子,御船弘治,細田洋司,寒川賢治,馬田敏幸,児島将康,松石豊次郎
  • 学会等名: 第39回 日本神経内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 北九州国際会議場
• [学会発表] 生後発達に伴うマウス脳内でのグレリン含量の変動に関する検討.
  • 著者名/発表者名: 平田留美子、西芳寛、御船弘治、細田洋司、寒川賢治、児島将康、田中永一郎、原宗嗣、山下裕史朗、松石豊次郎
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会総会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] 睡眠中の脳の神経活動がNIRSの変動に及ぼす影響の臨床的意義の検討.
  • 著者名/発表者名: 大矢崇志、岩田欧介、山下裕史朗、生野貴洋、伊良皆啓治、松石豊次郎
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分
• [学会発表] The cortisol awakening response is restored after summer treatment program in children with ADHD.
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Okamura H, Egami C, Nagamitsu S, Matsuishi T, Furusyo J, Tada Y, Mukasa A, Anai C.
  • 学会等名: ４th World Congress of ADHD
  • 発表場所: Milano, Italy
• [学会発表] The effect of OROS-MPH案dGnRH Analogue in a male patient with ADHD and precocious puberty associated with hypothalamic hamartoma.
  • 著者名/発表者名: amashita Y, Katayama K, Yatsuga S, Koga Y, Matsuishi T.
  • 学会等名: ４th World Congress of ADHD
  • 発表場所: Milano, Italy
• [学会発表] シンポジウムI「発達障害児の早期発見、対応」－脳科学、睡眠からのアプローチ．
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎
  • 学会等名: 第62回（公社）全日本鍼灸学会学術大会九州大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 発達障害とは何か．小児神経医からの立場から．
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎
  • 学会等名: 新学術領域「構成論的発達障害」研究班会議
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 教育講演「発達障害児の早期発見、対応」－脳科学、睡眠からのアプローチ．
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎
  • 学会等名: 第23回日本外来小児科学会年次集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 発達障害児は増えているのか？－バイオマーカー、睡眠からのチャレンジ．
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎
  • 学会等名: 第4回「発達脳」レクチャー講演会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Rett症候群とのあゆみ-診断・治療の進歩と今後の展望-
  • 著者名/発表者名: 松石 豊次郎
  • 学会等名: 第115回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 招待講演
• [学会発表] Neural development of MeCP2 null embryonic stem cells.
  • 著者名/発表者名: Okabe Y, Takahashi T, Tanaka E, Matsuishi T.
  • 学会等名: RETT syndrome Symposium in Fukuoka
  • 発表場所: ホテルオークラ福岡
• [学会発表] MeCP2遺伝子変異をもつレット症候群患者の血漿中グレリン濃度の検討
  • 著者名/発表者名: 原宗嗣、葉純子、西芳寛、高橋 悟、山下裕史朗、田中永一郎、児島将康、松石豊次郎
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌
• [学会発表] 脳科学、睡眠からみた発達障害児の早期発見、対応．
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎
  • 学会等名: 第1回日本発達神経科学学会
  • 発表場所: 兵庫県立リハビリテーション中央病院
  • 招待講演
• [学会発表] 発達障害児の早期発見、対応～脳科学、睡眠からのアプローチ～．
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎
  • 学会等名: 第6回柳川療育セミナー
  • 発表場所: 柳川リハビリテーション学院 3 階講堂
  • 招待講演
• [学会発表] レット症候群の最近の知見．
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎
  • 学会等名: 大阪発達総合療育センター講演
  • 発表場所: 大阪発達総合療育センター ５階ホール
  • 招待講演
• [学会発表] 日本でのレット症候群研究について．
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎
  • 学会等名: 2012レット症候群シンポジウムin 大阪
  • 発表場所: 大阪産業創造館
  • 招待講演
• [図書] 一次性（全身性）カルニチン欠損症、代謝性ミオパチー (2014)
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] Rett症候群とてんかん。 別冊日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.31 神経症候群（第2版） (2014)
  • 著者名/発表者名: 松石豊次郎、弓削康太郎、七種朋子、山下裕史朗
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 稀少難治てんかん診療マニュアル 疾患の特徴と診断のポイント. (2013)
  • 著者名/発表者名: 松石 豊次郎
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 診断と治療社