スフィンゴ脂質代謝異常による流産のメカニズムの解明と治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 24591600
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 胎児・新生児医学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 水岸 貴代美 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (70518448)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: スフィンゴ脂質 / 妊娠 / 不育症 / 自然免疫 / ケモカイン / 胎児医学

研究成果の概要

スフィンゴシンキナーゼ遺伝子改変マウスでは、妊娠中、好中球遊走因子であるCXCL1やCXCL2の発現が、胎児ー母親組織境界領域で著明に増加していた。その結果、好中球が同領域に異常に浸潤して組織障害が起こり、胎児が妊娠早期に死亡した。好中球浸潤を阻害する薬をマウスに投与すると、流産の発症率は減少した。ヒトの脱落膜細胞にスフィンゴシンキナーゼの阻害剤を投与すると、CXCL1やIL-8などの好中球遊走因子の分泌が増加した。以上より、スフィンゴ脂質代謝は自然免疫系を制御することにより、母児免疫寛容に重要な役割を果たしており、我々の成果は、ヒトの原因不明の不育症の治療法開発に有用であると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for late-onset neutropenia after rituximab treatment of B-cell lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Nishikori M, Hishizawa M, Kondo T, Kitano T, Kawabata H, Kadowaki N, Takaori-Kondo A
  • 雑誌名: Hematology 巻: 20 号: 4 ページ: 196-202
  • DOI: 10.1179/1607845414y.0000000188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phagocytosis by human monocytes is required for the secretion of presepsin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Mizugishi K, Nonomura K, Naito K, Takaori-Kondo A, Yamashita K.
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 21 号: 8 ページ: 564-569
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2015.04.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] 自己免疫性膵炎の診断について 診断基準の変遷と診断の現状 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田 一茂, 岡崎 和一
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会雑誌 巻: 38 号: 7 ページ: 127-134
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500971
  • NAID: 130005089220
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sphingolipid pathway regulates innate immune responses at the fetomaternal interface during pregnancy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizugishi K, Inoue T, Hatayama H, Bielawski J, Pierce JS, Sato Y, Takaori-Kondo A, Konishi I, Yamashita K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 290 号: 4 ページ: 2053-2068
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.628867
  • NAID: 40020640385
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Risk factors for hypogammaglobulinemia after allo-SCT. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Kondo T, Kitano T, Hishizawa M, Kadowaki N, Takaori-Kondo A
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 49 号: 6 ページ: 859-861
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.28
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Uric acid induces NADPH oxidase-independent neutrophil extracellular trap formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Nishinaka Y, Arai T, Morita M, Mizugishi K, Adachi S, Takaori-Kondo A, Watanabe T, Yamashita K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 443 号: 2 ページ: 556-561
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.007
  • NAID: 40021104154
  • 査読あり
• [雑誌論文] The implication of myelodysplastic syndrome-associated chromosomal abnormalities in the development of graft-versus-host disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Takaori-Kondo A, Chiba T, Watanabe T.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 90 号: 6 ページ: 525-530
  • DOI: 10.1111/ejh.12100
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Familial Mediterranean fever mutations in a patient with recurrent episodes of acute respiratory distress syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Watanabe T, Kondo T, Kitano T, Kawabata H, Kadowaki N, Takaori-Kondo A.
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 147 号: 1 ページ: 58-60
  • DOI: 10.1016/j.clim.2013.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced generation of reactive oxygen species by interferon-gamma may have contributed to successful treatment of invasive pulmonary aspergillosis in a patient with chronic granulomatous disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Miyoshi T, Arai Y, Mizugishi K, Takaori-Kondo A, Ueyama T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 97 号: 4 ページ: 505-510
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1315-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum neutrophil extracellular traps levels predict thrombotic microangiopathy after allogeneic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Watanabe T, Sakamoto S, Kitano T, Kondo T, Kawabata H, Kadowaki N, Takaori-Kondo A.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transpl 巻: 19 号: 12 ページ: 1683-1689
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.09.005
  • 査読あり
• [学会発表] Sphingolipid pathway regulates innate immune responses at the fetomaternal interface during pregnancy. (2015)
  • 著者名/発表者名: 水岸 貴代美、山下 浩平
  • 学会等名: Experimental Biology 2015
  • 発表場所: ボストン
  • 年月日: 2015-03-31
• [学会発表] スフィンゴ脂質代謝異常による胎児発育障害のメカニズムの解明
  • 著者名/発表者名: 水岸 貴代美
  • 学会等名: 第115回 日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡）
• [学会発表] 正常妊娠および不育症におけるスフィンゴ脂質代謝の意義
  • 著者名/発表者名: 水岸 貴代美
  • 学会等名: 第48回 日本周産期・新生児医学会学術集会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（大宮）