ＤＩＳＣ－Ｍが制御する遺伝子ネットワークの同定と精神疾患発症機序解明への応用

• 研究課題/領域番号: 24591737
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 大西 哲生 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (80373281)
• 研究分担者: 吉川 武男 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (30249958)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 染色体転座 / iPS細胞 / 転写因子 / 統合失調症 / 双極性障害 / 染色体異常 / 予測妥当性 / 抗精神病薬 / 扁桃体 / モデルマウス / 行動実験 / 脳波

研究成果の概要

均衡型染色体転座をもつ特異な統合失調症症例のゲノムDNAを用いて次世代シークエンサにより切断点を塩基レベルで決定した。患者由来細胞では、切断染色体からの切断点近傍遺伝子DISC-Mの発現が亢進していた。統合失調症関連行動異常を示すDisc-m KOマウスの脳では、様々な遺伝子の発現に異常を認めた。DISC-M遺伝子産物が転写調節複合体を形成することを証明した。双極性障害で発見されたミスセンス変異をもつDISC-Mは細胞内に蓄積した。
DISC-Mは、下流遺伝子の発現制御を介して脳の正常な発達を支え、その異常は統合失調症、双極性障害の発症リスク形成に関わる可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Defective craniofacial development and brain function in a mouse model for depletion of intracellular inositol synthesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Murata T, Watanabe A, Hida A, Ohba H, Iwayama Y, Mishima K, Gondo Y, Yoshikawa T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289(15) 号: 15 ページ: 10785-10796
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.536706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Population-specific haplotype association of the postsynaptic density gene DLG4 with schizophrenia. in family-based association studies (2013)
  • 著者名/発表者名: Balan S, Yamada K, Hattori E, Iwayama Y, Toyota T, Ohnishi T, Maekawa M, Toyoshima M, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Yoshikawa T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(7) 号: 7 ページ: e70302-e70302
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of association of EGR2 variants with bipolar disorder in Japanese population (2013)
  • 著者名/発表者名: Balan S, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Ohnishi T, Maekawa M, Toyoshima M, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Ozaki N, Iwata N, Nanko S, Kato T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Gene 巻: 526(2) 号: 2 ページ: 246-250
  • DOI: 10.1016/j.gene.2013.05.055
  • 査読あり
• [学会発表] 染色体転座をともなう統合失調症症例の転座点に存在する 転写調節因子の生物学的役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大西哲生、渡辺明子、大羽尚子、岩山佳美、豊島学、島本知英、新井誠、 山田一之、市川智恵、前川素子、野崎弥生、糸川昌成、吉川武男
  • 学会等名: 日本統合失調症学会
  • 発表場所: 東京、都市センターホテル
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] Multiple behavioral deficits reminiscent of schizophrenia in mice deficient in DISC-M (disrupted in schizophrenia matsuzawa), a gene encoding a transcriptional regulator (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi et al.
  • 学会等名: 2012 CINP Meeting
  • 発表場所: Stockholm, Sweden