新規認知症モデルマウスの創出と認知症治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 24591738
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 細川 雅人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 主席研究員 (00435116)
• 連携研究者: 秋山 治彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 参事研究員 (20231839)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 認知症 / TDP-43 / tau / 疾患モデルマウス / タンパク質異常凝集 / グラニュリン / 前頭側頭葉変性症 / プログラニュリン / タウ / アルツハイマー病 / トランスジェニックマウス

研究成果の概要

認知症の新たな薬剤開発・薬物治療へつなげるために、認知症疾患の根本的治療法開発の基盤となる新規認知症モデルマウスを作製した。これらのマウスでは薬剤誘導により神経変性疾患関連タンパク質を過剰発現できることを確認した。まだ加齢が十分でないため、あるいは他の理由により、神経細胞内においてタンパク質の異常凝集体は観察されていない。また、別のモデルマウスの解析結果から、グラニュリン遺伝子変異がアルツハイマー病や皮質基底核変性症などのタウオパチーの危険因子となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Progranulin reduction is associated with tau phosphorylation in P301L tau transgenic mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Masuda-Suzukake M, Kondo H, Matsuwaki T, Nishihara M, Hasegawa M, Akiyama H
  • 雑誌名: J Neuropahol Exp Neurol 巻: 74 号: 2 ページ: 158-165
  • DOI: 10.1097/nen.0000000000000158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Moderate maternal food restriction in mice impairs physical growth, behaviors, and neurodevelopment of offspring (2015)
  • 著者名/発表者名: Akitake Y, Katsuragi S, Hosokawa M, Mishima K, Ikeda T, Miyazato M, Hosoda H
  • 雑誌名: Neutrition Research 巻: 35 号: 1 ページ: 76-87
  • DOI: 10.1016/j.nutres.2014.10.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] An autopsied case of corticobasal degeneration showing severe cerebral atrophy over a protracted disease course of 16 years (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo D, Hino H, Shibuya K, Fujisawa K, Kosaka K, Hirayasu Y, Yamamoto R, Kasanuki K, Minegishi M, Sato K, Hosokawa M, Arai T, Arai H, Iseki E
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: Epub ahead of print 号: 3 ページ: 280-288
  • DOI: 10.1111/neup.12188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological alpha-synuclein propagates through neural networks (2014)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M, Kubo M, Shimozawa A, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 2 号: 1 ページ: 88-88
  • DOI: 10.1186/preaccept-1296467154135944
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tau accumulation in the nucleus accumbens in tangle-predominant dementia (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawakami I, Hasegawa M, Arai T, Ikeda K, Oshima K, Niizato K, Aoki N, Katsuse O, Higashi S, Hosokawa M, Hirayasu Y, Akiyama H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: Commun 2 号: 1 ページ: 40-40
  • DOI: 10.1186/2051-5960-2-40
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct pathways leading to TDP-43-induced cellular dysfunctions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Nonaka T, Hirai S, Miwa A, Okado H, Arai T, Hosokawa M, Akiyama H, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 23 号: 16 ページ: 4345-56
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis from Guillain-Barré syndrome by quantitative determination of TDP-43 in cerebrospinal fluid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Yamashita M, Tsuji H, Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Tamaoka A, Hasegawa M, Akiyama H.
  • 雑誌名: Int. J. Neurosci. 巻: 124 号: 5 ページ: 344-349
  • DOI: 10.3109/00207454.2013.848440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological features of FTLD-FUS in a Japanese population: Analyses of nine cases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Kawakami I, Arai T, Yokota O, Tsuchiya K, Kondo H, Shimomura Y, Haga C, Aoki N, Hasegawa M, Hosokawa M, Oshima K, Niizato K, Ishizu H, Terada S, Onaya M, Ikeda M, Oyanagi K, Nakano I, Murayama S, Akiyama H, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Neurol. Sci. 巻: 335 号: 1-2 ページ: 89-95
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.08.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microsomal prostaglandin E synthase-1 is induced in Alzheimer's disease and its deletion mitigates Alzheimer's disease-like pathology in a mouse model (2013)
  • 著者名/発表者名: Akitake Y, Nakatani Y, Kamei D, Hosokawa M, Akatsu H, Uematsu S, Akira S, Kudo I, Hara S, Takahashi M
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res 巻: 91(7) 号: 7 ページ: 909-919
  • DOI: 10.1002/jnr.23217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion-like spreading of pathological alpha-synuclein in brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M., Oikawa T, Arai T, Akiyama H, Mann D, Hasegawa M
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 号: 4 ページ: 1128-38
  • DOI: 10.1093/brain/awt037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical FTLD-FUS associated with ALS-TDP : a case report (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Arai T, Yokota O, Tsuchiya K, Hosokawa M, Oshima K, Niizato K, Akiyama H, Mizusawa H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 33 号: 1 ページ: 83-86
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2012.01325.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylene blue reduced abnormal tau accumulation in P301L tau transgenic mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 12 ページ: e52389-e52389
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term oral intake of aluminium or zinc does not accelerate Alzheimer pathology in AβPP and AβPP/tau transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiyama H, Hosokawa M, Kametani F, Kondo H, Chiba M, Fukushima M, Tabira T
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: (in press) 号: 4 ページ: 390-397
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2011.01274.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis and biochemical classification of TDP-43 proteinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H
  • 雑誌名: Brain 巻: 135(11) 号: 11 ページ: 3380-91
  • DOI: 10.1093/brain/aws230
  • 査読あり
• [学会発表] プログラニュリンの減少はタウのリン酸化を亢進させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、新井哲明、増田－鈴掛雅美、近藤ひろみ、松脇貴志、西原真杉、長谷川成人、秋山治彦
  • 学会等名: 第33回 日本認知症学会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-30
• [学会発表] Does frontotemporal dementia associated with chorea suggest the diagnosis of frontotemporal lobar degeneration with fused in sarcoma positive inclusions of the basophilic inclusion body disease subtype? (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawakami I, Kobayashi Z, Arai T, Yokota O, Niizato K, Oshima K, Hosokawa M, Akiyama H
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases
  • 発表場所: Vancouver, B.C. Canada
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-25
• [学会発表] 妊婦の摂取栄養が子供の脳と精神に及ぼす影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 秋武義治、桂木真司、細川雅人、池田智明、細田洋司
  • 学会等名: 第3回 日本DOHaD研究会学術集会
  • 発表場所: 東京 国立成育医療研究センター
  • 年月日: 2014-07-25
• [学会発表] Analysis of Tau phosphorylation in Tauopathy using Phos-tag SDS-PAGE (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村妙子、細川智永、堤弘次、初田裕幸、鈴掛－増田雅美、細川雅人、福島寛美、石黒幸一、秋山治彦、村山繁雄、長谷川成人、久永眞市
  • 学会等名: 第55回 日本神経病理学会
  • 発表場所: 東京 学術総合センター
  • 年月日: 2014-06-07
• [学会発表] タウトランスジェニックマウスにおいてプログラニュリンの減少はタウのリン酸化に影響を与える (2014)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、新井哲明、増田－鈴掛雅美、近藤ひろみ、松脇貴志、西原真杉、長谷川成人、秋山治彦
  • 学会等名: 第61回 日本実験動物学会
  • 発表場所: 札幌 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-05-15
• [学会発表] レビー小体型認知症患者脳不溶性画分の脳内接種は野生型マウス脳にレビー小体様病理を形成させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴掛雅美、野中隆、細川雅人、笈川貴行、新井哲明、秋山治彦、マン デイビッド、長谷川成人
  • 学会等名: 第54回 日本神経病理学会
  • 発表場所: 東京 タワーホール船堀
• [学会発表] 蓄積αシヌクレインはマウス脳内でプリオン様の伝播能を示す (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴掛雅美、野中隆、細川雅人、笈川貴行、新井哲明、David M. A. Mann、秋山治彦、長谷川成人
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
• [学会発表] 全経過16年で高度な大脳萎縮を呈した皮質基底核変性症の1剖検例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 近藤大三, 井関栄三, 笠貫浩史, 峯岸道子, 新井平伊, 細川雅人, 新井哲明, 日野博昭, 藤澤浩四郎, 小阪憲司
  • 学会等名: 第32回 日本認知症学会
  • 発表場所: 松本 キッセイ文化ホール
• [学会発表] アルツハイマー病脳における神経炎症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋山治彦, 下村洋子, 近藤ひろみ, 羽賀千恵, 細川雅人
  • 学会等名: 第32回 日本認知症学会
  • 発表場所: 松本 キッセイ文化ホール
  • 招待講演
• [学会発表] タウオパチー病理変化の基礎 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新井哲明, 河上緒, 小林禅, 野中隆, 長谷川成人, 細川雅人, 秋山治彦, 池田研二, 朝田隆
  • 学会等名: 第32回 日本認知症学会
  • 発表場所: 松本 キッセイ文化ホール
  • 招待講演
• [学会発表] Progranulin reduction affects tau phosphorylation in P301L tau transgenic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Yamashita M, Matsuwaki T, Nishihara M, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases
  • 発表場所: Florence, Italy
• [学会発表] Methylene blue reduced tau phosphorylation and aggregation in P301L transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Nonaka T, Yamashita M, Suzukake M, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2012
  • 発表場所: Vancouver, BC, Canada
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所 認知症・高次脳機能研究分野 認知症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/dementia/