癌特異的微小環境による乳癌幹細胞の動態制御と治療標的分子の探索

• 研究課題/領域番号: 24591929
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所)
• 研究代表者: 山口 ゆり 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), その他部局等, 研究員 (80166628)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 乳癌 / ホルモン療法 / 癌微小環境 / 癌幹細胞 / 微小環境 / CAF / 耐性 / 癌 / 細胞・組織 / シグナル伝達

研究成果の概要

乳癌組織から単離した癌特異的繊維芽細胞（CAF)を中心に、乳癌特異的微小環境の機能を解析し、乳癌細胞の増殖および乳癌幹細胞のmammosphere形成を促進する活性を明らかにした。乳癌幹細胞がERを発現していることも明らかにした。さらに、生体の微小環境下でホルモン療法耐性獲得の機構を解析するため、卵巣摘出SCIDマウスにMCF-7-E10乳癌細胞を移植し、ERの発現や増殖能が異なる複数の細胞株をin vivoで樹立した。これらの細胞株の乳癌幹細胞をCD44陽性CD24陰性の幹細胞マーカーで解析した結果、ER陽性耐性細胞株の方がER陰性の細胞株よりより幹細胞が多い傾向にあることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Active estrogen synthesis and its function in prostate cancer-derived stromal cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Machioka K, Mizokami A, Yamaguchi Y, Izumi K, Hayashi S, Namiki M.
  • 雑誌名: Antiｃancer Reserach 2015, 35:221-228 巻: 35 ページ: 221-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in stemness properties associated with the heterogeneity of luminal-type breast cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito T1, Sato N, Yamaguchi Y, Tazawa C, Moriya T, Hirakawa H, Hayashi S.
  • 雑誌名: Clin. Breast Cancer 巻: 15 号: 2 ページ: e93-e103
  • DOI: 10.1016/j.clbc.2014.11.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible role of the aromatase- independent steroid metabolism pathways in hormone responsive primary breast cancers (2014)
  • 著者名/発表者名: Hanamura T, Niwa T, Gohno T, Kurosumi M, Takei H, Yamaguchi Y, Ito K, Hayashi S
  • 雑誌名: Breast Cancer Res. Treat 巻: 143(1) 号: 1 ページ: 69-80
  • DOI: 10.1007/s10549-013-2788-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen metabolite- dependent growth of hormone receptor- positive breast cancer as a possible aromatase inhibitor-resistance mechanism (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanamura T, Niwa T, Nishikawa S, Konno H, Gohno T, Tazawa C, Kobayashi Y, Kurosumi M, Takei H, Yamaguchi Y, Ito K, Hayashi S
  • 雑誌名: Breast Cancer Res. Treat 巻: 139(3) 号: 3 ページ: 731-740
  • DOI: 10.1007/s10549-013-2595-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of estrogen-independent growth-stimulating activity in breast cancer tissues: implication for tumor aggressiveness (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuri Yamaguchi, Yuko Seino, Hiroyuki Takei, Masafumi Kurosumi, Shin-ichi Hayashi.
  • 雑誌名: Cancer Microenvironment 巻: epub ahead of print 号: 1-2 ページ: 21-23
  • DOI: 10.1007/s12307-013-0139-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogenreceptor- a directly regulates sensitivity to paclitaxel in neoadjuvantchemotherapy forbreast cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokuda E, Seino Y, Arakawa A, Saito M, Kasumi F, Hayashi S,Yamaguchi Y.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res. Treat. 巻: 133 ページ: 427-436
  • 査読あり
• [雑誌論文] ER-activating abilityof breast cancer stromal fibroblasts is regulated independently of alteration of TP53and PTEN tumor suppressor genes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suda T, Oba H, Takei H, Kurosumi M, Hayashi S, Yamaguchi Y.
  • 雑誌名: BBRC 巻: 428 ページ: 259-263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Individual transcriptional activity of estrogen receptors in primarybreast cancer and its clinical significance. (2012)
  • 著者名/発表者名: Gono T, Seino Y, Hanamura T, Niwa T, Matsumoto M, Yaegashi N, Oba H, Kurosumi M, Takei H, Yamaguchi Y & Hayashi S.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 1(3) ページ: 328-337
  • 査読あり
• [学会発表] Contribution of estrone-sulfate to cell proliferation in aromatase-inhibitor resistant breast cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Toru Higuchi, Megumi Endo, Toru Hanamura, Tatsuyuki Gohno, Toshifumi Niwa, Yuri Yamaguchi, Jun Horiguchi, Izumi Takeyoshi, Shin-ichi Hayashi
  • 学会等名: 14th St. Gallen International Breast Cancer Conference
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-21
• [学会発表] ホルモン陽性乳癌における癌特異的微小環境について (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口 ゆり
  • 学会等名: 第１５回関東ホルモンと癌研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-31
  • 招待講演
• [学会発表] Efficacy of everolimus and development of its resistance in various types of long-term-estrogen-depletion resistant MCF-7 in vitro and in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Hanamura T, Kaneko Y, Niwa T, Yamaguchi Y, Endo I, Hayashi S
  • 学会等名: The 14 San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 発表場所: San Antonio, TX, USA
  • 年月日: 2014-12-09 – 2014-12-14
• [学会発表] 卵巣摘出マウスにおけるホルモン療法耐性乳癌のXenograftモデル (2014)
  • 著者名/発表者名: 山口 ゆり、木村万里子、内海加奈美、 林 慎一
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] HRGによるエストロゲン受容体、ErbB受容体ファミリーの変化と癌幹細胞との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福井布美代、内海加奈美、山口 ゆり、 林 慎一
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 乳癌細胞における癌幹細胞性とホルモン療法耐性の関係 (2014)
  • 著者名/発表者名: 内海 加奈美、佐藤 望、 伊藤 貴子、平川 久、山口 ゆり、林 慎一
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] エストロゲン枯渇耐性乳癌細胞株におけるmTOR阻害剤耐性メカニズムの検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村万里子，藤木 夏，丹羽俊文，山口ゆり，遠藤 格，林 慎一
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] ホルモン感受性乳癌におけるAromatase非依存的Steroid代謝経路の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 花村 徹、丹羽俊文、遠藤 恵、郷野辰幸、樋口 徹、山口ゆり、黒住昌史、武井寛幸、伊藤研一、林 慎一
  • 学会等名: 第２２回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-12
• [学会発表] 乳癌細胞におけるホルモン療法耐性と癌幹細胞性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 内海 加奈美、佐藤 望、伊藤 貴子、山口 ゆり、林 慎一
  • 学会等名: 第２２回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-12
• [学会発表] ER陽性乳癌細胞株MCF-7におけるエストロゲン枯渇耐性かつmTOR阻害剤耐性の分子生物学的特徴 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村万里子，金子陽介，藤木 夏，丹羽 俊文，山口ゆり，遠藤 格，林 慎一
  • 学会等名: 第２２回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-12
• [学会発表] 乳癌の微小環境におけるエストロゲン非依存性の増殖促進因子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口ゆり, 林慎一, 須田哲司、武井寛幸、黒住昌史、林慎
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] エストロゲン受容体陽性乳癌細胞における膜型エストロゲン受容体の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高信純子, 丹羽俊文, 品川優理, 郷野辰幸, 山口ゆり, 林慎一
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 乳癌細胞における癌幹細胞性とホルモン療法耐性の関係 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内海 加奈美、佐藤 望、 伊藤 貴子、 田中 美穂、田澤 智香、山口 ゆり、林 慎一
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 乳癌細胞膜型エストロゲン受容体のエストロゲンに対する構造認識性と細胞内信号系の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高信純子, 丹羽俊文, 守春菜, 郷野辰幸, 山口ゆり, 林慎一
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] The androgen metabolite-dependent growth of hormone receptor positive breast cancer as a possible aromatase inhibitor-resistance mechanism (2013)
  • 著者名/発表者名: Toru Hanamura, Toshifumi Niwa, Sayo Nishikawa, Hiromi Konno, Tatsuyuki Gohno, Chika Chika Tazawa, Yasuhito Kobayashi, Masafumi Kurosumi, Hiroyuki Takei, Yuri Yamaguchi, Ken-ichi Ken-ichi Ito, Shin-ichi Hayashi
  • 学会等名: AACR
  • 発表場所: Washington
• [学会発表] Immunohistochemical expression of ubiquitin ligase CHIP (carboxyl terminus of Hsc70-interacting protein) as a significant prognostic marker in postmenopausal invasive breast cancer patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurozumi S, Yamaguchi Y,Matsumoto H, Takei H, Kobayashi Y, Hayashi S, Yanagisawa J, Horiguchi J, Takeyoshi I, Kurosumi M
  • 学会等名: San Antonio Breast Cancer Symposium 2013
  • 発表場所: San Antonio
• [学会発表] Estrone Sulfate依存性Aromatase Inhibitor耐性ヒト乳癌細胞株の増殖機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 樋口 徹，遠藤 恵，花村 徹，郷野 辰幸，丹羽 俊文，山口 ゆり，堀口 淳，竹吉 泉，林 慎一
  • 学会等名: 第36回乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] 閉経後ホルモン感受性乳癌におけるAndrogen代謝によるAromatase非依存的ER活性化機構と新規治療の可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 花村 徹、丹羽俊文、郷野辰幸、山口ゆり、黒住昌史、武井寛幸、伊藤研一、林 慎一
  • 学会等名: 第36回乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] 乳癌内分泌療法における組織内内分泌と治療効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武井寛幸、山口ゆり
  • 学会等名: 第13回関東ホルモンと癌研究会
  • 発表場所: 高崎
• [学会発表] ERα expression regulates sensitivity to paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for breast cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokuda E., Seino Y., Saito M., Kasumi F., Hayashi S.-I. , Yamaguchi Y.
  • 学会等名: 4th IMPAKT Breast Cancer Conference
  • 発表場所: Brussels, Belgium
• [学会発表] Androgenシグナル抑制によるAI剤耐性機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 花村 徹、丹羽俊文、遠藤 恵、郷野辰幸、山口ゆり、黒住昌史、武井寛幸、伊藤研一、林 慎一
  • 学会等名: 第20回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 乳癌細胞性によるLuminal型乳癌の新たな個別化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤貴子、佐藤 望、田澤智香、山口ゆり、森谷卓也、平川 久、林 慎一
  • 学会等名: 第20回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] ホルモン療法耐性細胞と癌幹細胞性の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 望、伊藤貴子、田中美穂、田澤智香、森谷卓也、平川 久、山口ゆり、林 慎一
  • 学会等名: 第20回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] ER活性化能の異なる乳癌間質線維芽細胞が構築する癌微少環境の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 須田哲司、清野祐子、大庭華子、黒住献、武井寛幸、黒住昌史、林慎一、山口ゆり
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 乳癌幹細胞に対する癌微小環境の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口 ゆり、須田 哲司、黒住 献、 武井 寛幸、黒住 昌史、林 慎一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 乳癌細胞膜型エストロゲン受容体に対するエストロゲンの配向性とERKの活性.化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高信純子、丹羽俊文、品川優理、郷野辰幸、山口ゆり、鈴木 貴、林 慎一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 乳癌組織分離細胞の癌幹細胞性の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤貴子、佐藤 望、田澤智香、山口ゆり、森谷卓也、平川 久、林 慎一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Analysis of epigenetic regulation related CHIP gene expression in human breast cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Gohno T.,Suzuki F., Hanamura T., Seino Y., Yamaguchi Y., Tazawa C., Yanagizawa J., Niwa T., Hayashi S
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 各種乳癌細胞株の癌幹細胞性の検討とサブタイプの可塑性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 望、伊藤貴子、田中美穂、田澤智香、山口ゆり、林 慎一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Heterogeneity of luminal-type breast cancer and cancer stemness (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito T., Sato N., Tazawa C., Yamaguchi Y., Moriya T., Hirakawa H., Hayashi S.I
  • 学会等名: 15th International Congress on Hormonal Steroids and Hormones & Cancer
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Individualization of luminal-subtype breast cancer and hormonal therapy resistance (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S.I, Yamaguchi Y.
  • 学会等名: 15th International Congress on Hormonal Steroids and Hormones & Cancer
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Tumor microenvironment regulated by carcinoma-associated fibroblasts with different ER-activating abilities (2012)
  • 著者名/発表者名: Suda T., Seino Y., Kurosumi S., Takei T., Kurosumi M., Hayashi S.I, Yamaguchi Y
  • 学会等名: 15th International Congress on Hormonal Steroids and Hormones & Cancer
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Estrogen signal-related heterogeneity of carcinoma-associated fibroblasts in breast cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y., Oba H., Inoue K., Suda T., Seino Y., Takei H., Kurosumi M., Mozokami A., Hayashi S.I
  • 学会等名: 15th International Congress on Hormonal Steroids and Hormones & Cancer.
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Multiple epigenetic regulation mechanism of CHIP gene and clinical significance of its functional re-expression analysis in breast cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Gono T., Suzuki F., Hanamura T., Seino Y., Yamaguchi Y., Tazawa C., Niwa T., Yanagizawa J., Hayashi S.I
  • 学会等名: 15th International Congress on Hormonal Steroids and Hormones & Cancer.
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Membrane-type estrogen receptor in breast cancer cells activated by specific ligands (2012)
  • 著者名/発表者名: Niwa T., Takanobu J., Shinagawa Y., Mori H., Gohno T., Yamaguchi Y., Suzuki T., Hayashi S.I
  • 学会等名: 15th International Congress on Hormonal Steroids and Hormones & Cancer
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] The androgen metabolite-dependent growth in hormone receptor positive breast cancer as a novel aromatase inhibitor-resistance mechanism (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanamura T., Niwa1 T., Nishikawa1 S., Konno H., Ghono H., Kobayashi Y., , Kurosumi M., Takei, H., Yamaguchi Y. Ito Ken-ichi, Hayashi S.I,
  • 学会等名: San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 発表場所: Texsas,USA
• [備考] 埼玉県立がんセンター 臨床腫瘍研究所
  • URL: http://www.saitama-cc.jp/rinsyousyuyou-labo/index.html