血液線維素溶解系を起点としたがん増殖機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24591983
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 坂本 一博 順天堂大学, 医学部, 教授 (60205763)
• 研究分担者: 小見山 博光 順天堂大学, 医学部, 講師 (30348982) ; 服部 浩一 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (10360116)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 新規がん増殖機構 / 線維素溶解系 / マトリックスメタロプロテイナーゼ / 大腸癌 / プラスミン阻害剤 / 大腸発がんモデル / 大腸がん / 血液線維素溶解系 / 線溶系阻害剤 / Azoxymethane (AOM) / 大腸がんモデルマウス / 担がんモデル / 新規分子療法 / 線溶系 / 大腸癌モデルマウス / MMP-9 / azoxymethane

研究成果の概要

線溶系因子であるプラスミンがMMPを介し，可溶性TNFの分泌に関わっている．潰瘍性大腸炎のTNF阻害薬の重要性やMMP-9が炎症のマーカであるという報告から、プラスミン阻害剤が腸炎を抑制できる事を証明した．プラスミンはTNFのみならず、骨髄由来細胞の浸潤や炎症性サイトカインの分泌抑制機構も持ち合わせていた．AOM誘発大腸癌モデルマウスでも，同阻害剤が癌化を抑制した．プラスミンに代表されるセリンプロテアーゼによって活性化を受けるEGFやTGFのシグナルを介し，腫瘍の増大を抑制することを明らかにした．癌の微小環境であるマクロファージの浸潤を抑制することによって癌の増殖を抑制できることが示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of Plasmin Protects Against Colitis in Mice by Suppressing Matrix Metalloproteinase 9-mediated Cytokine Release From Myeloid Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Munakata S, Tashiro Y, Nishida C, Sato A, Komiyama H, Shimazu H, Dhahri D, Salama Y, Eiamboonsert S, Takeda K, Yagita H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Sakamoto K, Heissig B, Hattori K.
  • 雑誌名: Gastroenterology, 巻: 148 ページ: 565-578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proposal of new classification for Stage III colon cancer based on the lymph node ratio: Analysis of 4172 patients from multi-institutional database in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Sakamoto K, Tomiki Y, Goto M, Kotake K, Sugihara K
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 22 号: 2 ページ: 528-534
  • DOI: 10.1245/s10434-014-4015-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An effective 5-fluorouracil, levofolinate, and oxaliplatin therapy for recurrent breast cancer: a case report (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Niwa K, Ishiyama S, Sugimoto K, Komiyama H, Yaginuma Y, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y, Sakamoto
  • 雑誌名: J Med Case Rep 巻: 8 ページ: 1-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of Predictive Factors for Lymph Node Metastasis in Submucosal Invasive Colorectal Carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Sato K, Maekawa H, Sakurada M, Orita H, Ito T and Wada R
  • 雑誌名: Surgical Science 巻: 5 ページ: 75-83
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of Postoperative Adjuvant Chemotherapy According to Prognostic Factor in Patients with Stage III Colon Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Sakamoto K, Tomiki Y, Goto M, Kojima Y, Komiyama H, Takahashi M, Ishiyama S, Niwa K and Okubo H
  • 雑誌名: Journal of Cancer Therapy 巻: 5 ページ: 806-816
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of free cancer cells in peripheral blood using CEA mRNA expression in perioperative colorectal cancer patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagayasu K, Komiyama H, Ishiyama S, Ogura D, Takahashi R, Tashiro Y, Niwa K, Sugimoto K, Kojima Y, Goto M, Tomiki Y, Niwa S, Sakamoto K.
  • 雑誌名: Molecular and clinical oncology 巻: 1 号: 4 ページ: 668-674
  • DOI: 10.3892/mco.2013.109
  • 査読あり
• [雑誌論文] The validity of predicting prognosis by lymph node ratio in node-positive colon cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Sakamoto K, Tomiki Y, Goto M, Kojima Y, Komiyama H
  • 雑誌名: Dig Surg 巻: 30 ページ: 368-374
• [雑誌論文] Investigation of peripheral blood free cancer cells using CEA mRNA in perioperative colorectal cancer patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagayasu K. , Ogura D. , Niwa S. , Takahashi R. , Kawai M. , Komiyama H. , Takahashi M. , Kojima Y. , Goto M. , Tomiki Y. , and Sakamoto K.
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 1 ページ: 2013-2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PAI-1 induces neutrophil-driven neoangiogenesis and promotes tissue regeneration via production of angiocrine factors in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Tashiro, Chiemi Nishida, Kaori Sato-Kusubata, Makiko Ohki-Koizumi, Makoto Ishihara, Aki Sato, Ismael Gritli, Hiromitsu Komiyama, Yayoi Sato, Takashi Dan, Toshio Miyata, Ko Okumura, Yuichi Tomiki, Kazuhiro Sakamoto, Hiromitsu Nakauchi, Beate Heissig, and Koichi Hattori.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 26 ページ: 6382-6393
  • DOI: 10.1182/blood-2011-12-399659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the effects of alleviating adverse events and improving completion in colorectal cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy with PSK. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Takahashi R, Ishiyama S, Hata M, Kamiyama H, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Sengoku H, Tomiki Y, Sakamoto K.
  • 雑誌名: 順天堂医学 巻: 58 ページ: 422-30
  • NAID: 130005058698
• [学会発表] 腹腔内癒着における線溶系阻害因子PAI-1の機能解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本庄薫平,宗像慎也,小見山博光，Heissig Beate,服部浩一,坂本一博
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋,名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-18
• [学会発表] セリンプロテアーゼ阻害薬によるDextran sulfate sodium誘発腸炎の抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 盧尚志,宗像慎也,小見山博光，Heissig Beate,服部浩一,坂本一博
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋,名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-18
• [学会発表] Inflammatory bowel disease モデルにおける線溶系を介した抑制機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宗像慎也,小見山博光，坂本一博,Heissig Beate,服部浩一
  • 学会等名: お茶の水がん学アカデミア 第111回集会
  • 発表場所: 東京,順天堂大学
  • 年月日: 2015-02-25
• [学会発表] 大腸癌における血清p53抗体の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋里奈，呉 一眞，本庄薫平，盧 尚志，青木 順，岡澤 裕，，水越幸輔，河合雅也，嵩原一裕，宗像慎也，石山 隼，杉本起一，小見山博光，高橋 玄，柳沼行宏，小島 豊，五藤倫敏，奥澤淳司，，冨木裕一，坂本一博
  • 学会等名: 2014 JDDW 第12回日本消化器外科学会大会
  • 発表場所: 神戸，神戸国際展示場・ポートピアホテル
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [学会発表] Comparative Genomic Hybridization (CGH) を用いた 大腸がんの肝転移と予後因子の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河合雅也，小見山博光，呉 一眞，本庄薫平，盧 尚志,
  • 学会等名: 2014 JDDW 第56回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸，神戸国際展示場・ポートピアホテル
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [学会発表] The subsequent epithelial-mesenchymal and mesenchymal-epithelial transition model barely depicts colon cancer metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Yu Okazawa, Kosuke Mizukoshi, Hiromitsu Komiyama, Tomoaki Hujii, Michitoshi Goto, Sonoko Habu, Kazuhiro Sakamoto, Akira Orimo
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜，パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-24 – 2014-09-26
• [学会発表] PAI-1阻害剤による血管新生及び組織再生促進療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 1. 田代良彦，宗像慎也，西田知恵美，石原誠人，Gritli Ismael，島津 浩，佐藤亜紀，楠畑かおり，小泉摩季子，小見山博光，坂本一博，宮田敏夫，中内啓光，Heissig Beate，服部浩一
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] The development of gross hepatic and pulmonary metastases in a patient-derived colorectal tumor xenograft model. (2013)
  • 著者名/発表者名: 2. Kosuke Mizukoshi，Yu Okazawa，Hiromitsu Komiyama，Tomoaki Fujii，Yasuhiko Ito， Michitoshi Goto，Sonoko Habu，Okio Hino，Kazuhiro Sakamoto and Akira Orimo
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] PAI 1阻害剤による血管新生及び組織再生促進療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宗像慎也
  • 学会等名: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [図書] Treatment Strategy for Acute Appendicitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Takehara K，Sakamoto K
  • 出版者: Appendicitis: Risk Factors, Management Strategies and Clinical Implications, Angela S. Marmo, 2014. Nova Science Publishers
• [備考] 順天堂大学 下部消化管外科
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/
• [備考] 順天堂大学 下部消化管外科学
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/
• [産業財産権] 術後癒着モデル及びその作成方法 (2014)
  • 発明者名: 本庄薫平,宗像慎也，小見山博光，坂本一博
  • 権利者名: 本庄薫平,宗像慎也，小見山博光，坂本一博
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-11-06
• [産業財産権] 大腸がんの転移又は再発リスクの評価方法 (2014)
  • 発明者名: 小見山博光，坂本一博，奥澤淳司，大津敬，林崎良英，伊藤昌,川路英
  • 権利者名: 小見山博光，坂本一博，奥澤淳司，大津敬，林崎良英，伊藤昌,川路英
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-01-31
• [産業財産権] 患者原発性大腸癌の個別化転移モデルマウスの作製方法 (2013)
  • 発明者名: 折茂彰，水越幸，岡澤裕，五藤倫敏，小見山博光，樋野興夫，坂本一博
  • 権利者名: 折茂彰，水越幸，岡澤裕，五藤倫敏，小見山博光，樋野興夫，坂本一博
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-09-18