次世代ＮＫＴ細胞免疫治療に向けた肺癌微小環境下の抗腫瘍エフェクター機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24592083
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 胸部外科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 本橋 新一郎 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60345022)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 免疫学 / NKT細胞 / 免疫療法 / バイオマーカー

研究成果の概要

強力な抗腫瘍効果を有するNKT細胞の作用機序解明のため、重度複合免疫不全マウスを用いたNKT細胞免疫治療モデルを樹立し、その抗腫瘍効果発揮メカニズムを明らかにする研究を行った。その結果、本肺癌モデルに対する特異的T細胞の抗腫瘍効果は活性化NKT細胞併用により明らかに増強するとともに、腫瘍浸潤T細胞増加とインターフェロンγ産生増強を認めた。
また、マイクロアレイを用いたNKT細胞免疫治療に関連する遺伝子発現解析から得られた遺伝子の発現調節により、腫瘍由来の免疫抑制因子に対する抵抗性を獲得することから、本遺伝子の発現制御によりNKT細胞免疫療法の効果を増強出来る可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of chimeric antigen receptors that mediate constitutive or inducible proliferation of T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Frigault, M. J., Lee, J., Basil, M., Carpenito, C., Motohashi, S., Scholler, J., Kawalekar, O. U., Guedan, S., McGettigan, S., Posey, A Jr., Ang, S., Cooper, L. J., Platt, J., Johnson, F. B., Paulos, C. M., Zhao, Y., Kalos, M., Milone, M. and June, C. H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Res. 巻: 3(4) 号: 4 ページ: 356-67
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-14-0186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unique expression features of cancer-type organic anion transporting polypeptide 1B3 mRNA expression in human colon and lung cancers: potential biomarker implications. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sun, Y., Furihata, T., Ishii, S., Nagai, M., Harada, M., Shimozato, O., Kamijo, T., Motohashi, S., Yoshino, I., Kamiichi, A., Kobayashi, K. and Chiba, K.
  • 雑誌名: Clin. Transl. Med. 巻: 3 号: 1 ページ: 37-37
  • DOI: 10.1186/s40169-014-0037-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The polycomb protein Ezh2 regulates differentiation and plasticity of CD4+ T helper type-1 and type-2 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tumes, D. J., Onodera, A., Suzuki, A., Shinoda, K., Endo, Y., Iwamura, C., Hosokawa, H., Koseki, H., Tokoyoda, K., Suzuki, Y., Motohashi, S., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 39 号: 5 ページ: 819-32
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.09.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gata3/Ruvbl2 complex regulates T helper 2 cell proliferation via repression of Cdkn2c expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa H, Tanaka T, Kato M, Tohyama H, Hanazawa A, Tamaki Y, Hirahara K, Sakikawa I, Morita A, Nagira M, Suzuki Y, Nakayama T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 110(46) 号: 46 ページ: 18626-18631
  • DOI: 10.1073/pnas.1311100110
  • 査読あり
• [雑誌論文] NKT cells as an ideal target for anti-tumor immunotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Shimizu K, Okamoto Y, Kunii N, Nakayama T, Motohashi S, Taniguchi M
  • 雑誌名: Front. Immunol 巻: 4 ページ: 409-409
  • DOI: 10.3389/fimmu.2013.00409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a new organic anion transporting polypeptide 1B3 mRNA isoform primarily expressed in human cancerous tissues and cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai, M., Furihata, T., Matsumoto, S., Ishii, S., Motohashi, S., Yoshino, I., Ugajin, M., Miyajima, A., Matsumoto, S. and Chiba, K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 418 号: 4 ページ: 818-823
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.01.115
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor Sox4 is a downstream target of signaling by the cytokine TGF-・ and suppresses TH2 differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara, M., Yamashita, M., Shinoda, K., Tofukuji, S., Onodera, A., Shinnakasu, R., Motohashi, S., Hosokawa, H., Tumes, D., Iwamura, C., Lefebvre, V., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nat. Immunol 巻: 13(8) 号: 8 ページ: 778-786
  • DOI: 10.1038/ni.2362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of Activated Invariant Natural Killer T Cells in the Tumor Microenvironment after α-Galactosylceramide-Pulsed Antigen Presenting Cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagato K, Motohashi S, Ishibashi F, Okita K, Yamasaki K, Moriya Y, Hoshino H, Yoshida S, Hanaoka H, Fujii SI, Taniguchi M, Yoshino I, Nakayama T.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 32 号: 5 ページ: 1071-81
  • DOI: 10.1007/s10875-012-9697-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of memory CD4 T-cell pool size and function by natural killer T cells in vivo. 109(42) : 16992-16997 (2012). (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwamura, C., Shinoda, K., Endo, Y., Watanabe, Y., Tumes, J. D., Motohashi, S., Kawahara, K., Kinjo, Y., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 109 号: 42 ページ: 16992-16997
  • DOI: 10.1073/pnas.1203494109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Murine Schnurri-2 controls Natural Killer cell function and lymphoma development (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, J., Iwamura, C., Mitsumori, K., Hosokawa, H., Sasaki, T., Takahashi, M., Tanaka, H., Kaneko, K., Hanazawa, A., Watanabe, Y., Shinoda, K., Tumes, D., Motohashi, S., Nakayama, T.
  • 雑誌名: Leuk.Lymphoma 巻: 53 号: 3 ページ: 479-486
  • DOI: 10.3109/10428194.2011.625099
  • 査読あり
• [学会発表] 非小細胞肺癌に対するNKT細胞特異的免疫細胞療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第12回日本免疫治療学研究会学術集会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス (東京都・文京区)
  • 年月日: 2015-02-28
  • 招待講演
• [学会発表] NKT細胞を標的とした癌免疫治療とバイオマーカー探索研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第9回獣医アトピー・アレルギー・免疫学会シンポジウム
  • 発表場所: 国際ファッションセンター (東京都・墨田区)
  • 年月日: 2015-02-01
  • 招待講演
• [学会発表] Antigen Specific Immunotherapy Based on Chimeric Antigen Receptor Expressing T Cells Targeted to Salivary Gland Tumor (2014)
  • 著者名/発表者名: Kunii, N., Makita, Y., Ihara, F., Uchida, R., Fujikawa, A., Sakurai, D., Motohashi, S., Nakayama, T. and Okamoto, Y.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府・京都市)
  • 年月日: 2014-12-11
• [学会発表] Human melanoma antigen-specific iNKT cells engineered by the TIL 1383I T cell receptor gene transfer (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagato, K., Motohashi, S., Nakayama, T., Yoshino, I. and Nishimura, M. I.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府・京都市)
  • 年月日: 2014-12-11
• [学会発表] 原発性肺癌に対するNKT細胞免疫療法におけるPD-1阻害の有用性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田 稔子, 鈴木 茜, 藤川 陽, 三瀬 直子, 蒔田 勇治, 吉田 成利, 鈴木 秀海, 中島 崇裕, 岩田 剛和, 吉野 一郎, 中山 俊憲, 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府・京都市)
  • 年月日: 2014-11-15
• [学会発表] 骨髄系免疫抑制細胞の頭頸部腫瘍における検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀中 敦史, 本橋 新一郎, 岡本 美孝
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] NKT cell-targeting immunotherapy for non-small cell lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール (愛媛県・松山市)
  • 年月日: 2014-08-01
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性腫瘍に対するNKT細胞を標的とした免疫細胞治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第１回細胞加工・細胞治療研究会
  • 発表場所: 東京大学医学部附属病院 (東京都・文京区)
  • 年月日: 2014-06-28
  • 招待講演
• [学会発表] 原発性肺癌患者におけるNKT細胞免疫治療とPD-1阻害療法の有用性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田 稔子, 本橋 新一郎, 吉田 成利, 鈴木 秀海, 中島 崇裕, 田川 哲三, 岩田 剛和, 溝渕 輝明, 吉野 一郎
  • 学会等名: 第31回日本呼吸器外科学会総会
  • 発表場所: ホテル日航東京 (東京都・港区)
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] NKT cell-targeting therapy for lung cancer and head and neck cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, S., Kunii, N., Taniguchi, M., Yoshino, I., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
  • 学会等名: 7th International symposium on CD1 and NKT cells
  • 発表場所: International Congress Centre(Tours，France)
• [学会発表] 炭素イオン線治療後の頭頸部粘膜悪性黒色腫患者に対するaガラクトシルセラミドパルス抗原提示細胞を用いたアジュバント免疫治療に関する第I/II相臨床研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤川陽、國井直樹、櫻井大樹、長谷川安都佐、鎌田正、溝江純悦、岡本美孝、本橋新一郎、中山俊憲
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル宇部(山口県、宇部市)
• [学会発表] NKT細胞免疫系をタ－ゲットにしたがんの免疫細胞治療ー10年間の臨床研究の成果と今後の展望ー (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山俊憲、本橋新一郎、國井直樹、岡本美孝
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル宇部(山口県、宇部市)
  • 招待講演
• [学会発表] BCG-LM による好酸球活性化の抗腫瘍効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤俊広、平原潔、本橋新一郎、矢野郁也、中山俊憲
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県、横浜市)
• [学会発表] 抗腫瘍免疫機構の最先端 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山俊憲，本橋新一郎，國井直樹，岡本美孝
  • 学会等名: 第66回日本胸部外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県、仙台市）
  • 招待講演
• [学会発表] Phase I/II clinical study of α-galactosylceramide-pulsed antigen presenting cells as adjuvant immunotherapy for patients with head and neck mucosal malignant melanoma after carbon ion radiotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa, A., Kunii, N., Horinaka, A., Makita, Y., Uchida, R., Ihara, F., Motohashi, S., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県、千葉市)
• [学会発表] Accumulation of activated invariant NKT cells in the tumor microenvironment after α-galactosylceramide-pulsed antigen presenting cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagato, K., Motohashi, S. and Nakayama,T.
  • 学会等名: Clinical Immunology Society
  • 発表場所: Swissotel（Chicago,USA）
• [学会発表] Enhanced function of redirected human T cells expressing LAT that is resistant to ubiquitylation. (2012)
  • 著者名/発表者名: 國井直樹、本橋新一郎、長門芳、岡本美孝、中山俊憲
  • 学会等名: 第16回日本がん免疫学会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館(北海道)
• [学会発表] 原発性肺癌に対するNKT細胞免疫治療後の腫瘍局所における免疫応答の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本橋新一郎、石橋史博、長門芳、國井直樹、谷口克、吉野一郎、中山俊憲
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
• [学会発表] ユビキチン化抵抗性LATによるT細胞の機能増強 (2012)
  • 著者名/発表者名: 國井直樹、本橋新一郎、岡本美孝、中山俊憲
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
• [学会発表] マウスSchnurri-2はNK細胞の機能とリンパ腫の発症を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤俊広、三森国敏、本橋新一郎、中山俊憲
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
• [学会発表] 抗腫瘍免疫機構：自然免疫と獲得免疫による制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中山俊憲、本橋新一郎
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
• [学会発表] 非小細胞肺癌に対するαガラクトルシルセラミドパルス樹状細胞療法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本橋新一郎
  • 学会等名: 第50回日本癌治療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 招待講演
• [学会発表] マウス胸膜中皮腫におけるIFN-γ産生性iNKT細胞の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田川哲三、岩田剛和、山田義人、鈴木秀海、坂入祐一、山本高義、田中教久、畑敦、豊田行英、溝渕輝明、本橋新一郎、吉田成利、Marc de Perrot、吉野一郎
  • 学会等名: 第53回日本肺癌学会
  • 発表場所: 岡山全日空ホテル(岡山県)
• [学会発表] cTlaN0M0非小細胞肺癌における葉切除と区域切除の経時的呼吸機能の比較 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森本淳一、溝渕輝明、畑敦、豊田行英、山本高義、田中敦久、鎌田稔子、坂入祐一、鈴木秀海、山田義人、田川哲三、岩田剛和、千代雅子、佐藤泰憲、本橋新一郎、吉田成利、吉野一郎
  • 学会等名: 第53回日本肺癌学会
  • 発表場所: 岡山シティミュージアム(岡山県)
• [学会発表] 小児悪性固形腫瘍に対するNKT細胞系を用いた新規免疫療法の開発研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菱木知郎、本橋新一郎、齋藤武、光永哲也、中田光政、照井エレナ、小松秀吾、三瀬直子、原田和明、吉田英生
  • 学会等名: 第54回日本小児血液・がん学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県)
• [学会発表] NKT細胞を標的とした免疫細胞治療の現状と今後の展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本橋新一郎
  • 学会等名: 第9回がんワクチン療法研究会
  • 発表場所: 筑波大学(茨城県)
  • 招待講演
• [学会発表] Enhanced function of primary human T cells electroporated with RNA for LAT that is resistant to ubiquitylation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kunii, N., Motohashi, S., Okamoto, Y. and Nakayama, T.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会
  • 発表場所: 神戸国際展示場(兵庫県)
• [図書] がんと免疫 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂口 志文, 西川 博嘉, 池田 裕明, 小笠原 康悦, 本橋 新一郎, 廣田 圭司, 瀬谷 司, 中山 睿一, 河上 裕, 藤井 眞一郎, 垣見 和宏, 竹内 理, 島田 眞路, 小澤 敬也, 河本 宏, 玉田 耕治, 藤堂 具紀, 佐藤 昇志
  • 出版者: 南山堂